8%的恶性肿瘤、32%的乳腺癌存在PIK3CA突变，有什么靶向药？耐药怎么办？

乳腺癌是全球发病率排名第一的恶性肿瘤，一般根据乳腺癌患者激素受体ER、PR和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况，将乳腺癌分为激素受体阳性、HER2阳性及三阴乳腺癌等亚型，不同的乳腺癌亚型的治疗办法不同。其中激素受体阳性乳腺癌亚型的患者占比最高（大概占比70%），这部分患者主要是从内分泌治疗里获益，很多乳腺癌患者可以从内分泌治疗获益非常长的时间。

如癌度的很多文章所讲述，恶性肿瘤的药物最让人讨厌的就是耐药，今天我们讲述的是一个可能大家并不陌生的基因——PIK3CA，这个基因突变发生在8%的恶性肿瘤里，其中包括40%的激素受体阳性乳腺癌（也就是32%的乳腺癌会涉及到这个基因突变）。咱们一起看看针对这个基因突变的药物，以及药物后续的耐药基因突变都是咋回事。

文章刊例示意图

一、PIK3CA基因的耐药问题和靶向药

由于现在二代基因检测技术的进步，我们很多时候看到基因检测报告的时候，会经常发现PIK3CA这个基因，也就是这并不是一个生面孔，但是针对这个基因的靶向药很少有报道。目前Alpelisib（阿培利司）已经获得美国FDA批准，与氟维司群联合来应对PIK3CA的耐药。另一款药物则是inavolisib。这两款针对PIK3CA的突变靶向药已经在晚期乳腺癌取得了卓越了疗效和良好的安全性。但是这世界上没有完美的靶向药，这两款药也有耐药的问题。

下面是一项由麻省总医院癌症中心的研究人员开展的研究，研究成果发布在《Cancer Discovery》上，研究入组了39个使用PIK3CA靶向药的晚期乳腺癌患者，这些患者都在使用阿培利司或inavolisib，通过病人的血液样本和肿瘤组织样本来分析靶向药的耐药突变。

PIK3CA的靶向药和耐药基因突变

研究发现50%的患者在PI3K通路里存在基因组的改变，导致信号通路被重新激活，比如PTEN和AKT基因突变，另外还有一些基因突变会影响PIK3CA基因靶向药结合区域的结构，就像是锁孔变换了形状，导致之前的药匙不能再适用。但是路也并不是完全堵死了，有一类不同的靶向药即使存在这类突变仍然有效，研究者表示：“这些新型的靶向药抑制剂会为患者提供一种重要的治疗选择”。

另外一个让人困惑的事情是，很大一部分患者病情进展了，但是在基因层面没有发现任何线索。也就是大家比较常见的情况：“明明使用靶向药后耐药了，进行了基因检测，结果检测报告推荐的药物是已经耐药的靶向药。”，也就是说对于PIK3CA这个基因来说，靶向药的耐药问题也是有很多谜题没有完成。

二、讨论和启示

通过今天的文章希望能了解到PIK3CA这个基因有两款靶向药，其中有一款已经在美国获批上市，此外对这两种靶向药都是存在耐药的问题，我们可以通过基因检测找到耐药原因，有可能会找到其他的靶向药来缓解，但是也有可能通过基因检测啥也找不到。这个时候只能通过化疗或其他的治疗来调整治疗方案了。

靶向药治疗期间耐药突变的出现时间和丰度

我们就看上面的图示，在靶向药治疗期间，其实分子水平出现了耐药基因突变要很早，上面的两个病人治疗案例分别是200天到400天，但是在影像学检查判断为病情进展的时间缺是500天到900天，整整地延迟了一倍的时间。所以说如果一定要给一个办法的话。那就是在耐药基因突变还没形成很高数量的时候，通过全身系统化疗给冲下去，继续使用靶向药，关于这个“间隔缓冲治疗的理念”，大家可以关注癌度公众号，查阅两篇精选的文章以了解更多。

参考文献：

Andreas Varkaris et al, Allosteric PI3K-alpha inhibition overcomes on-target resistance to orthosteric inhibitors mediated by secondary PIK3CA mutations, Cancer Discovery (2023).