沈洁教授：中晚期肝癌患者应用抗血管联合治疗方案的获益和风险

1 抗血管生成在肝癌治疗中的基石作用

我国肝癌特点是中晚期比例高，整体5年生存期率低。肝癌的生长、血管侵犯与转移有赖于血管生成。

血管生成在肿瘤进行中发挥作用的阶段

抗血管生成TKI单药治疗晚期肝癌，生存获益存在瓶颈

一线研究结果表明，索拉非尼各项临床研究OS获益几乎从未超过1年，生存获益存在瓶颈。多个靶向药对照索拉非尼的研究均为获得成功，仅仑伐替尼的Ⅲ期REFLECT研究（非劣效）达到预设终点，但未显著改善生存，且3级及以上AE更高

HCC系统治疗：化疗-靶向-免疫药物治疗时代

2 肝癌一线抗血管生成联合治疗

抗血管生成药物联合治疗uHCC用药模式探索

作用机制

VEGF异常会引起免疫抑制性肿瘤免疫微环境；抗血管生成药物使血管正常化将免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫增强。

BEV+IO研究

IMbrave150：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗uHCC

全球人群中位OS为19.2个月，中国亚组为24.0个月。

ORIENT-32：信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（IBI305）一线治疗uHCC

小结

晚期肝癌一线治疗大分子抗血管联合免疫方案相比索拉非尼，OS和PFS均临床获益显著；中国人群获益较全球人群更明显，考虑HBV型HCC疗效更佳；联合用药安全性可接受，需警惕高出血风险患者。ORIENT-32研究蛋白尿和高血压的发生可以预测更好的生存。

TKI+IO研究

SHR310研究：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗uHCC，mOS为22.个月，80.9%的患者发生3级以上TRAE，达到主要终点。

LEAP-002研究：帕博利珠单抗+仑伐替尼一线治疗uHCC，OS和PFS有改善趋势，ORR为26.1%，mOS为21.2个月，但未达到主要终点。

COSMIC-312：卡博替尼联合阿替利珠单抗单抗一线治疗HCC研究未达到主要终点。

IMMUNIB研究：纳武利尤单抗免疫治疗联合仑伐替尼治疗晚期HCC，ORR未达到预设终点，但中位mOS达到27.1个月。

PD-1/CTLA4双特异性抗体（AK104）联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期研究。

Meta分析显示BEV+IO方案较其它治疗方式有更高的OS和PFS

小结

中晚期HCC的一线治疗推荐联合治疗方案；大分子抗血管生成药物联合ICIs治疗为HCC患者带来明确的生存获益，不良反应可耐受；TKI联合ICIs治疗方案PFS显著获益，同时伴随更高的毒性。

TACE术后的局限性

TACE术后组织缺氧使肿瘤PD-L1表达升高；TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加。

TKI+TACE研究

LAUNCH：仑伐替尼联合TACE用于晚期肝细胞癌的一线治疗。

研究结果：仑伐替尼-TACE组ORR和DCR均显著优于仑伐替尼单药组，OS获得显著改善，达到主要终点。

TKI+RFA研究：抗血管生成联合RFA治疗BCLC 0-B1 HCC，可降低RFA后复发率，改善OS。

TKI+IO+TACE研究：TACE联合替雷利珠单抗和仑伐治疗不可切除肝细胞癌患者的Ⅱ期研究。TACE联合PD-1和仑伐治疗uHCC疗效显著，ORR为50%，安全性良好。TACE+仑伐替尼+PD-1单抗三联疗法用于晚期不可切除HCC转化治疗。

全国多中心真实世界研究CHANCE001：TACE联合靶免治疗。

3 肝癌二线抗血管生成药物治疗

贝伐单抗联合阿替利珠单抗或信迪利单抗二线治疗肝癌晚期患者

背景

贝伐单抗联合免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期肝癌的一线治疗中表现出良好的疗效和安全性；尚未在既往接受过ICI和酪氨酸激酶抑制剂一线治疗的患者中检查该联合治疗。

本研究旨在研究贝伐单抗联合阿替利珠单抗或信迪利单抗二线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。

方法

该回顾性研究纳入了2020年07月28日至2022年03月7日期间仑伐替尼+ICI治疗失效后接受贝伐单抗和阿替利珠单抗或信迪利单抗联合治疗的晚期HCC患者。

收集基线患者特征

根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1级评价治疗缓解、总缓解率（ORR）和疾病控制率（DRC）；使用Kaplan-Meler法分析总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0级对治疗相关不良事件进行分级。

基线特征

共纳入20名晚期患者，中位随访时间为11.05（5.03-20.63）个月；在2022年8月12日最后一次随访中，11名患者死亡；平均年龄59.9±12.08岁，肝功能分级为Child-Pugh A级17例（85%），B级3例（15%）。BCLC B、C和D期患者分别为1（5%）、16（80%）和3（15%）；在所有患者中，14例（70%）PFS超过3个月。

结果

HCC探索：雷莫西尤单抗在免疫联合贝伐珠单抗经治的患者中疗效更显著

靶向联合免疫治疗成为晚期肝癌一线治疗标准。大分子抗血管生成药物联合ICIs治疗为HCC患者带来明确的生存获益，需警惕出血风险。另外，TKI联合ICIs治疗方案PFS显著获益，同时伴随更高的毒性。