NEJM：乙酰唑胺治疗急性失代偿性心力衰竭伴容量超负荷（ADVOR研究）

HF患者中，低钠血症(血清钠浓度<135 mmol/L)很常见，在住院的HF患者中患病率约为10%-25%。低钠血症临床表现不同，患者可出现轻微的认知障碍，也可出现危及生命的症状。低钠血症与HF的死亡率和致残率增加有关。相关研究结果表明，钠浓度是HF危险分层模型的组成部分。

目前的指南推荐使用静脉内袢利尿剂来改善急性失代偿性心力衰竭患者的体液超负荷症状。尽管使用了大剂量袢利尿剂（剂量当量，是口服维持剂量的 2 至 2.5 倍），但许多患者仍出院时仍有容量超负荷的残留临床症状，这是预后不良的有力预测因素。例如，在利尿剂优化策略评估 (DOSE) 试验中，只有 15% 的患者在 72 小时后没有临床充血。此外，在急性失代偿性心力衰竭国家登记处 (ADHERE) 中，约 20% 的患者因体重增加而出院​​。 尽管已提出序贯利尿剂治疗作为更有效的减充血策略与单独使用袢利尿剂相比，关于有效利尿剂、给药方案和给药途径的决定性证据是有限的。

乙酰唑胺作为一种利尿剂，通过抑制碳酸酐酶减少早期近端小管滤过碳酸氢盐和重吸收钠离子，并显著增加钠、氯和水向髓袢输送，增强了远端的利钠作用，从而可能有助于减轻充血。一项观察性研究和一项小型前瞻性随机试验的结果表明，在静脉内袢利尿剂治疗中加入乙酰唑胺（剂量为 500 mg，每天一次静脉内给药）可增加尿钠排泄，这是衡量利尿效率的客观指标 在急性失代偿性心力衰竭患者中。

这项研究是ADVOR试验，旨在评估乙酰唑胺对住院心衰患者液体超负荷的影响。我们在没有企业赞助的情况下进行了这项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、研究者发起的学术临床试验。这项研究同步在ESC大会和《新英格兰杂志》上公布结果。

因急性失代偿性心力衰竭入院且至少有一种容量超负荷临床体征（即水肿、胸腔积液或腹水）和 N 末端 B 型利钠肽前体（NT- proBNP) 水平超过 1000 pg/mL 或 B 型利钠肽水平超过 250 pg/mL 符合参与条件。 此外，接受口服维持治疗至少 40 mg 呋塞米或等效物在需要随机分组前至少 1 个月剂量（1 mg 布美他尼或 20 mg 托拉塞米）。如果在试验期间的任何时间临床怀疑有胸腔积液或腹水，则通过胸部 X 线检查或超声检查或腹部超声检查确认。

主要排除标准是接受乙酰唑胺维持治疗或使用另一种近端肾小管利尿剂治疗，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂、收缩压低于 90 mm Hg 和估计的肾小球滤过率 (GFR)每 1.73 平方米体表面积每分钟少于 20 毫升。在随机分组之前，不允许在首次住院期间使用大于 80 mg 呋塞米等效剂量的静脉袢利尿剂进行治疗。

患者按 1:1 的比例随机分配接受静脉推注乙酰唑胺（500 mg，每天一次）或匹配的安慰剂，在随机分组后立即给药，并在接下来的 2 天内给药，或直至出现完全缓解充血，这被定义为除微量水肿外，没有任何液体超负荷的临床症状。使用基于 Web 的自动化系统对置换区组进行随机化，并根据左心室射血分数（≤40% 或 >40%）和试验中心进行分层。

随机分组时，停用口服袢利尿剂，患者接受双倍口服维持剂量的静脉袢利尿剂，随机分组后立即单次推注给药，并在接下来的 2天用药。乙酰唑胺或匹配安慰剂的推注与每天第一剂袢利尿剂同时给药。所有患者均接受相同的维持输注，即在 24 小时内给予 500 毫升 5% 葡萄糖和 3 克硫酸镁，直至试验治疗阶段结束。建议治疗医师在治疗阶段保持神经体液阻滞剂的剂量不变。此后，强烈建议根据欧洲心脏病学会指南调整神经体液阻滞剂的剂量。

主要终点是成功解除充血，其定义为没有容量超负荷的迹象（即，不超过微量水肿、无残留胸腔积液和无残留腹水），由接受过充血训练的心脏病专家评估 评分，随机化后 3 天内，无减充血治疗升级指征。 关键的次要终点是在 3 个月的随访期间因任何原因死亡或因心力衰竭再次住院的复合终点以及指数住院时间（即从随机分组到出院日期的天数）。 探索性三级终点是在 3 个月的随访期间因任何原因死亡和因心力衰竭再次住院。

2018 年 11 月 11 日至 2022 年 1 月 17 日期间，共有 2915 名患者接受了筛查，其中 519 名患者被随机分配在比利时的 27 个地点接受乙酰唑胺（259 名患者）或安慰剂（260 名患者）。 所有患者均接受 3 个月的全因死亡和心力衰竭再住院治疗。 图 S1 提供了有关患者随机化和随访的详细信息。 两组患者基线特征平衡良好（表 1、S1 和 S2）。 患者有临床上显着的充血，NT-proBNP 水平中位数为 6173 pg/mL（四分位距，3068 至 10,896），充血评分中位数为 4。下肢水肿是容量超负荷的最普遍迹象。

4 名因未接受指定的乙酰唑胺而被随机分组​​的患者无法评估成功缓解充血的主要终点（其中 1 名由患者决定，1 名由医生决定，1 名因患者不符合纳入标准）或安慰剂（1 名患者撤回知情同意）。乙酰唑胺组 256 名患者中有 108 名（42.2%）和安慰剂组 259 名患者中有 79 名（30.5%）成功缓解充血（风险比，1.46；95% 置信区间 [CI]，1.17 至 1.82；P<0.001 ) (图 1A 和表 2)。大多数被分配接受乙酰唑胺治疗的患者在连续几天内的充血评分比被分配接受安慰剂治疗的患者更明显（图 1B）。假设乙酰唑胺组 3 名患者没有成功解除充血而安慰剂组 1 名无法评估主要终点的患者成功解除充血的情景与主要分析的结果一致（风险比，1.44 ; 95% CI，1.15 至 1.79）（表 S3）。在排除了主要终点中需要升级治疗的成分并且仅将成功缓解充血定义为没有大于 1 的充血评分的情况下，乙酰唑胺组比安慰剂组更多的患者成功缓解了充血（115患者 [44.9%] 与 86 [33.2%]；风险比，1.42；95% CI，1.15 至 1.76）（表 2）。

乙酰唑胺对主要终点的影响在预先设定的亚组中基本一致，尽管接受较高维持剂量袢利尿剂的患者似乎比接受较低维持剂量的患者获益较少（图 2）。 在出院时存活的患者中，乙酰唑胺组 241 人中有 190 人（78.8%）和安慰剂组 232 人中有 145 人（62.5%）成功解除充血（风险比，1.27；95% CI，1.13 至 1.43）（ 图 1C 和表 2)。 考虑到比利时严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染病例的时间（在第一例 [2020 年 2 月] 之前或之后）对主要终点的敏感性分析显示 SARS 之间没有相互作用 -CoV-2感染和主要终点

乙酰唑胺组 256 名患者中的 76 名（29.7%）和安慰剂组 259 名患者中的 72 名（27.8%）因任何原因死亡或因心力衰竭再次住院（风险比，1.07；95% CI，0.78 至 1.48 ）（表2和图S4）。 乙酰唑胺组指数住院时间的几何平均数为 8.8 天（95% CI，8.0 至 9.5），安慰剂组为 9.9 天（95% CI，9.1 至 10.8）（表 2）。 

两个试验组的静脉内袢利尿剂的总给药剂量相似（表 S10）。 随机分组后第二天早晨，乙酰唑胺组的平均 (±SD) 尿量为 4.6±1.7 升，安慰剂组为 4.1±1.8 升，尿钠排泄量分别为 468±234 mmol 和 369±231 mmol（图 3）。

在接受乙酰唑胺或安慰剂的 515 名患者 (99%) 中评估了安全性。 在治疗阶段，任何患者均未出现严重的代谢性酸中毒。 两个试验组的联合肾脏安全终点、低钾血症和低血压的发生率相似。 由于低血压（分别在 4 名和 2 名患者中）或血清肌酐水平升高（在乙酰唑胺组中的 1 名患者中），医生自行决定停止使用乙酰唑胺或安慰剂。 在 3 个月的随访期间，两个试验组的不良事件发生率相似

在这项涉及急性失代偿性心力衰竭和容量超负荷患者的多中心、随机、安慰剂对照试验中，在标准化静脉袢利尿剂治疗中加入乙酰唑胺与随机分组后 3 天内成功解除充血的发生率较高相关。 与接受安慰剂治疗的患者相比，接受乙酰唑胺治疗的患者利尿和尿钠排泄更多，住院时间更短，并且更有可能在没有容量超负荷残留迹象的情况下出院。 乙酰唑胺治疗似乎没有更高的不良事件发生率。

这项研究证实了在急性失代偿性心力衰竭患者的标准化静脉内袢利尿剂治疗中加入乙酰唑胺可提高缓解充血的成功率。

Mullens教授说：“接受乙酰唑胺治疗的患者利尿和尿钠排泄更多，更可能出院时没有残余的体液超负荷迹象。药物不良事件似乎没有增加。参与者与现实世界中的患者有相似的特征，包括高度充血、高龄和许多共病。”

原始出处：

Acetazolamide in Acute Decompensated Heart Failure with Volume Overload. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203094?query=featured_home