多发性骨髓瘤t(11;14)易位的病理特征、基因组学、预后影响及治疗

t(11;14)

t(11;14)易位是多发性骨髓瘤(MM)中最常见（15- 20%）的细胞遗传学异常之一，其独特的特征和生物学特征已经被深入研究了几十年，但其对预后的影响仍存在争议。尽管t(11;14) MM并非侵袭性表型的高危改变，但它对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等新药的反应较弱，可能原因在于其减少免疫球蛋白产生和寡分泌(<1g/dL)的倾向。然而t(11; 14) MM对Bcl-2的明显依赖导致其对维奈克拉敏感。基于形态学和基因组特征的进一步亚分类可以增强对治疗反应的预测模型，并为患者提供更个体化的治疗策略。

《Cancer Treatment Reviews》近日发表综述，阐述了该领域现有的研究证据。

多发性骨髓瘤中t(11;14)的临床病理特征

t(11;14) MM具有独特的临床病理特征。很明显，t(11;14) MM的浆细胞倾向于只产生IgG λ或轻链(图1)，其在AL型淀粉样变性中的频率也很明显(约50%)。此外，如前文所述，t(11;14)  MM倾向于寡分泌型，也是非分泌型MM和其他罕见亚型(即IgM和IgE亚型)的标志，其发病率比IgG和IgA MM增加5倍。患者有较高的骨病和管型肾病导致的肾功能障碍的发生率，并且循环浆细胞数量较多，在极端情况下可表现为原发性PCL(pPCL)，预后极差(高达71%的pPCL携带t[11;14])。

t(11;14)浆细胞在形态学上具有独特的特征，通常保留不成熟的B细胞特征，但缺乏传统的浆细胞标志物。t(11; 14)浆细胞胞质较少，呈淋巴浆细胞或小的成熟淋巴细胞形态，CD38表达较低，CD20和 CD79a表达较高，而成熟浆细胞中CD20和CD79a通常缺失。PAX5是一种阻止B细胞向浆细胞分化的转录因子，在t(11;14) MM中也上调，在某些情况下，如IgM亚型中，t(11;14) MM具有普遍的转录不成熟特征。值得注意的是，t(11;14)从未相近疾病在华氏巨球蛋白血症(WM)或淋巴浆细胞性淋巴瘤中观察到。这对于意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)患者尤其有用，因为是否存在该易位可以帮助区分有进展为MM或WM风险的患者。

t(11;14) MM可能存在遗传易感性，例如，t(11;14) MM在年轻人中的患病率增加，<50岁人群中高达68%，非裔美国人的患病率较高，而西班牙裔患者的患病率较低。t(11; 14) MM的生物学和预后似乎在不同人群中也存在异质性。例如，非裔美国人有t(11;14)患者的预后似乎比没有t(11;14)的患者差，但有t(11;14)的非裔美国人自体干细胞移植(ASCT)后的总生存率(OS)优于白人患者。此外，CCND1基因(c.870G>a)的多态性也可能使患者对t(11;14)易感，需要进一步研究来了解这些遗传易感性，以及它们如何在个体化患者治疗中发挥作用。

多发性骨髓瘤中t(11;14)的基因组学和转录组学

正常浆细胞由骨髓(BM)中的B细胞发育而来，然后迁移到外周血和次级淋巴组织并成熟。抗原结合后，它们在生发中心分化为记忆和终末分化的浆细胞，在重新加入BM之前，它们也经历类别转换重组和体细胞超突变。在B细胞发育和成熟过程中获得t(11;14)等早期起始事件并导致克隆性浆细胞的形成，克隆性浆细胞反过来在BM中增殖，导致MGUS，最终发展为冒烟型MM和 MM。

但该细胞遗传学异常并非浆细胞病所独有，也是套细胞淋巴瘤的标志性特征。参与易位的14号染色体上的断裂点有助于深入了解易位的机制和获得易位的时间。在套细胞淋巴瘤中，其主要发生于BM中的VDJ重组过程中，染色体11q13上相应的断点聚集在主要易位cluster或激活诱导的胞苷脱氨酶热点中；而MM的大多数断点通过生发中心的类开关重组产生(62%)，只有15%是在 VDJ重组期间产生；然而，t(11;14) MM尤其倾向于后者的患病率更高，为20%，其中t(11;14) MM的某些亚型具有高达60%的VDJ断点，有利于早期获得。与套细胞淋巴瘤不同，骨髓瘤的染色体11q13断裂点不在主要易位cluster中。

同样值得注意的是，虽然t(11;14) 易位是一种早期驱动异常，但t(11;14) MM同时存在其他异常也很常见，特别是13号染色体（>30%）。最近也有研究表明，chr11q13.3-q25(包含622个基因，包括CCND1)的获得在MM患者中相当常见(15.7%)，并与t(11;14)(39%)和其他高危特征(如复杂核型、浆细胞高负荷、对VRd治疗反应差)显著共存。t(11;14)伴11q获得的MM患者较仅伴t(11;14)的患者预后差，但对ASCT仍有较好的疗效，与仅伴11q获得的患者有所不同。Zhan等人在2006年发表了一项具有里程碑意义的研究，利用414例新诊断患者的大量mRNA测序对 MM进行分子分类，共揭示7种不同的疾病亚型，包括分别在t(11;14)和t(6;14)中观察到的以CCND1或CCND3激活为特征的CD-1和CD-2亚型。大约三分之二的t(11;14)病例聚集在CD2组，与CD20和其他未成熟B细胞标志物(包括PAX5和VPREB)的表达升高有关。Keats等利用CoMMpass研究(包括1143例患者)的数据，采用全基因组、外显子组和RNA测序对MM亚型的分子特征进行了类似报道，确定了骨髓瘤的8种独特拷贝数亚型和12种表达亚型，其中三种亚型(CD1、CD2a、CD2b)与D型细胞周期蛋白的过表达高度相关，即细胞周期蛋白D1(第11号染色体)、细胞周期蛋白D2(第12号染色体)或细胞周期蛋白D3(第6号染色体)，其中88.1-96%的患者检测到D型细胞周期蛋白IgH易位。CD2a和 CD2b亚型都与CD20的细胞表面表达相关，而CD1中基本不存在 CD20，其生物学特性略有不同，与Zhan等人报道的CD-2亚型相似。考虑到t(11;14)和CD亚型之间的强关联，作者质疑这是否可以更好地预测对维奈克拉的反应。最近，Leblay等人对t(11;14) MM进行了综合的表观遗传学和转录学单细胞分析，发现B细胞样表观遗传学特征富集，证实其与B细胞而非浆细胞生物学的系统发育联系。有趣的是，对维奈克拉耐药时观察到这种 B 细胞样表观遗传学标记的缺失和典型浆细胞转录因子的增加，以及髓样细胞白血病-1(Mcl-1) 和超大 B 细胞淋巴瘤 (Bcl-xL) 拷贝数增加和结构重排。

t(11;14)在多发性骨髓瘤和AL型淀粉样变性中的预后

20年前，Fonseca等人的研究表明MM由根据基因组异常分类的患者亚组所组成，将患者分为高危和中危和低危，分别携带t(4;14)、(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、del17p13) 和del13q14和其他，中位生存期分别为24.7个月，42.3个月和50.5个月(p<0.001)。后续多个回顾性分析和前瞻性研究表明，t(11;14)患者与非t(11;14)患者具有相似甚至更好的预后(表1)，2007年出版的梅奥mSMART共识指南也将t(11;14) MM列为标危。mSMART分层指南也为描述MM风险组提供了一种新的观点，根据存在的不良预后遗传改变(t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del17p、p53突变、gain1q和del1p的数量，引入双打击和三打击MM的概念。

然而最近的数据提示，骨髓瘤治疗模式的转变对t(11;14)患者的影响可能较小，这些患者应被重新分类为中危，t(11; 14) MM可能不太容易受到蛋白酶体抑制剂等新药的影响。t(11;14) MM的预后虽然优于高危组，但仍低于其他标危患者。研究证实，t(11;14)对新药反应不佳的差距可能随着达雷妥尤单抗的出现而缩小。此外，CAR-T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器(TCE)已经改变了RRMM的格局，但相关研究都没有专门报道t(11;14)患者的预后，因此在细胞和免疫疗法时代，t(11;14)是否具有任何预后意义仍有待观察。

CD20表达对t(11;14) NDMM患者具有重要的预后价值，CD20阳性患者的中位OS为99.0个月，而CD20阴性患者的中位OS为56.0个月 (p=0.003)，CD20强表达(>80%的BM浆细胞)的生存期最长(中位未达到，p=0.011)。然而如果存在t(11;14)之外的细胞遗传学异常，则CD20表达对生存的有利影响在被抵消。CD20阳性患者通常比CD20阴性患者表现更好，这可能是由于基因组更稳定，对某些疗法的敏感性更高；但靶向CD20的治疗（如利妥昔单抗）只显示出些许活性，即使在CD20阳性患者中也是如此，反应率低于10%，因此不推荐使用。

对于AL型淀粉样变性，t(11;14)的不良影响甚至更为剧烈，特别是当使用硼替佐米为基础的治疗时。与没有t(11;14)的患者相比，t(11;14)患者的血液缓解率和OS显著较差，且在接受蛋白酶体抑制剂为基础的治疗的患者中最为明显。与多发性骨髓瘤相似，达雷妥尤单抗似乎可克服t(11; 14)对预后的负面影响，近期一项研究可参考【Blood】达雷妥尤单抗时代，FISH细胞遗传学异常对淀粉样变性的预后因素影响。

t(11;14)在适合ASCT患者中的预后

多项研究证实，t(11;14)易位在适合ASCT的患者中影响较小，有和无t(11;14)的患者缓解率和生存期相似。

维奈克拉在治疗t(11;14) MM和AL型淀粉样变性中的作用

与大多数骨髓瘤和正常浆细胞不同，t(11;14) MM主要通过Mcl-1进行抗凋亡信号传导，偶尔相互依赖Bcl-xL或Bcl-2， t(11;14) MM对Bcl-2表现出独特的显性依赖，这可以从t(11;14) MM细胞中观察到的Bcl-2水平升高以及Bcl-2: Mcl-1和 Bcl-2:Bcl-xL的高比率中看出。值得注意的是，这种对Bcl-2的依赖并非t(11;14) MM所独有。

维奈克拉单药或联合方案（Vd、Kd、Dd）显示可克服t(11;14)的不良预后，包括治疗pPCL。但总的来说，维奈克拉在MM治疗中的未来仍不确定。尽管它至少在部分t(11;14)患者中显示出希望，但BELLINI（维奈克拉+Vd对比Vd，维奈克拉导致感染率和死亡率升高一倍）和 CANOVA研究（维奈克拉对比泊马度胺和地塞米松，维奈克拉的治疗相关死亡率较高）的结果导致对其在骨髓瘤治疗中的前景产生怀疑。除了超说明书用药之外，将Bcl2抑制剂整合到t(11;14) MM治疗中的前景，或许取决于目前正在开发中的新一代抑制剂，如 sonrotoclax，但也被具有完全不同作用机制的新药（例如Filanesib）所掩盖。目前没有研究证实Bcl-2和Mcl-1的双重抑制是否可以克服耐药。

Bcl-2抑制剂的作用在AL型淀粉样变性中可能更为重要，其中t(11; 14)更为普遍（50%），并且对预后有更明显的负面影响。达雷妥尤单抗似乎在一线治疗中可克服该负面影响。鉴于其诱导快速和深度血液学缓解的潜力，维奈克拉非常适合用于 AL型淀粉样变性。

维奈克拉治疗t(11;14) MM和AL型淀粉样变性时给药和管理毒性的实用建议

在MM中，由于较高剂量有发生血细胞减少和感染的风险，通常首选400mg剂量，无需增加剂量。但在应答不佳的情况下，如果患者对治疗的耐受性良好，则可将剂量增加至800mg。此外，应根据患者的基线肿瘤负荷考虑预防肿瘤溶解综合征。与MM患者相比，AL型淀粉样变的患者通常具有较低的基线肿瘤负荷、更脆弱、对胃肠道毒性的易感性更高，特别是胃肠道或自主神经系统淀粉样蛋白受累。因此对于AL型淀粉样变性患者，维奈克拉治疗通常从200mg开始，逐渐增加到400mg，同时密切监测毒性，不需要预防肿瘤溶解综合征。

含维奈克拉的三药方案（如Ven-Dd或Ven-Kd），似乎比Ven-d更有效，因此根据患者既往治疗和难治性状态首选三药方案。维奈克拉联合免疫调节剂的数据有限，鉴于维奈克拉、泊马度胺和地塞米松的≥3级中性粒细胞减少症的发生率为100%，不建议在维奈克拉中添加免疫调节剂。在RRMM的二线治疗中，特别是在对其他疗法禁忌或无法耐受的患者中也可以考虑维奈克拉联合方案，并且可以作为CAR-T细胞疗法的桥接。鉴于AL型淀粉样变性患者对其他治疗的耐受性较差，维奈克拉联合或不联合达雷妥尤单抗或地塞米松应被视为所有t(11;14)患者的二线治疗。

对于维奈克拉还应考虑毒性。最常见的≥3级毒性通常为血液学毒性，800mg维奈克拉联合地塞米松时发生7%的中性粒细胞减少和10%的血小板减少。Ven-Dd的中性粒细胞减少的发生率增加到21%，800mg发热性中性粒细胞减少具有剂量限制性毒性。虽然维奈克拉和蛋白酶体抑制剂都会导致血小板减少，但在Ven-d中加入V或K并不会增加≥3级血小板减少的发生率；此外没有关于 Ven-Dd的报道。最常见的≥3级感染相关不良事件为呼吸道感染(RTI)。Ven-Dd方案25%的患者出现≥3级感染相关不良事件，主要是为RTI；Ven-Kd中发病率更高，为35%，最常见的也是RTI。没有病例报告了肺孢子虫肺炎，但确实发生了罕见的真菌感染，包括1例Ven-Dd患者的1/2级曲霉，2例Ven-Dd患者的口腔念珠菌病，2例Ven-Kd患者的支气管肺曲霉病(1例2级和1例3级)。Ven-Dd死亡报告很少，仅有Ven-DVd试验中的1例患者在停止治疗三周后死于败血症。维奈克拉联合用药的安全性似乎更倾向于Ven-Dd，但也需要通过进一步研究来更好地了解其联合用药的安全性。

对于接受维奈克拉治疗的患者，也应考虑使用抗菌药物进行预防。如果绝对中性粒细胞计数(ANC)低于500/cc，可在治疗的前90天内口服左氧氟沙星或阿莫西林-克拉维酸酯进行抗菌预防，并在疾病进展后的30天内进行维奈克拉为基础的治疗。建议在治疗期间使用口服阿昔洛韦或伐昔洛韦进行抗病毒预防，以预防单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒的再激活。通常不使用抗真菌预防，但如果出现长期中性粒细胞减少(ANC<500/cc超过7天)或使用大剂量地塞米松，则可以考虑使用伏立康唑或泊沙康唑等药物。

使用维奈克拉时另一个考虑因素为潜在的药物相互作用。维奈克拉被细胞色素P450 3A(CYP3A)代谢，导致与常用的CYP3A抑制剂有潜在相互作用。例如，心脏AL型淀粉样变性患者经常服用胺碘酮治疗心律失常，它是一种有效的CYP3A4抑制剂，可升高维奈克拉水平并增加毒性风险。同样，用于预防霉菌的唑类抗真菌药物也是 CYP3A抑制剂。当维奈克拉与中度或强CYP3A抑制剂一起使用时，建议分别减少50%和75%的剂量。维奈克拉本身是一种CYP2C9的轻度抑制剂，有可能导致华法林的血浆浓度适度增加，因此同时接受维奈克拉和华法林治疗的患者应密切监测其 PT/INR，并建议患者在接受维奈克拉治疗期间避免食用塞维利亚橙子、杨桃、柚子、西柚和西柚汁。

对维奈克拉的敏感性和耐药性

在维奈克拉敏感性/耐药性领域，已经阐明多种机制：(i) Bcl-2样蛋白11(BIM)与Bcl-2结合与维奈克拉反应相关，BIM的敲除导致维奈克拉敏感性降低；(ii) Bcl-2:Bcl-xL比值升高是患者反应的重要预测指标；(iii)其他遗传异常，如CYLD失活(MM中公认的肿瘤抑制基因)，甚至可能是1q获得，已被报道可预测维奈克拉反应；(iv)骨髓瘤细胞依赖性从Bcl-2转变为Mcl-1或Bcl-xL是获得性耐药的标志。

此外，基因表达分析显示，在维奈克拉治疗后达到 ORR 的患者中，Bcl-2:Bcl-xL（和Bcl-2:Mcl-1）的比值显著较高，在t(11；14) 和Bcl-2:Bcl-xL比值较高的患者中更有效。尽管在大多数 (88%) BM 组织芯活检样本中观察到 Bcl-2 高表达，但t(11;14) 亚组富集表达高Bcl-2、低 Bcl-xL 和低 Mcl-1 的肿瘤。Moreau等人报道 Bcl-2 高表达的患者也有较高的临床反应，94%vs. 59%（低表达）。如前所述，在t(11;14) MM的整合表观遗传和转录单细胞分析中，在对维奈克拉耐药时观察到t(11;14) 中 B 细胞样表观遗传标记的缺失伴典型浆细胞转录因子的获得，以及 Mcl-1 和 Bcl-xL 拷贝数增加和结构重排。同样，MM的维奈克拉敏感性与 B 细胞基因表达有关，细胞表面标志物的表达更具有与 t (11；14)相关的淋巴生物学特征。因此，与单独t(11;14) 相比，B细胞基因可能作为预测维奈克拉反应更好的生物标志物，因此或可通过流式细胞术检测能够确定最有可能对治疗有反应的患者亚组的可能性。

结束语

t(11;14) MM是一个独特的亚群，具有独特的生物学和临床结果。历史上诱导治疗的有效性不受t(11;14)的影响，但目前的方案似乎对无t(11; 14)易位的患者更有利。尽管如此，患者总体结局仍相当，可能是由于后续移植的获益增加。考虑到诊断和治疗的意义，每例患者应鉴定t(11;14)。

Bcl-2抑制在MM中的作用和排序仍不明确，但代表重要的治疗选择。将维奈克拉等靶向药物纳入t(11;14)患者的主要治疗有望进一步改善患者结局。然而还有几个问题仍未得到解答，如最佳治疗时间、晚期治疗效果、对伴有高危异常的患者的疗效，以及对ASCT干细胞采集和CAR-T前T细胞健康的影响。

这一亚组仍表现出分子异质性，在易位之外的进一步亚分类(如通过流式细胞术检测CD20表达)可进一步指导治疗。在可预见的未来，评估生物标志物，如Bcl-2:Bcl-xL比率或CYLD失活可能会更可取。检测t(11;14)和Bcl2基因表达的标准化诊断方法也仍然缺乏，试验和临床机构都迫切需要这种诊断方法。发展和可与Mcl-1抑制剂联合使用的新型Bcl-2抑制剂也正在获得批准，并提供基于分子谱分析的更精细的治疗策略。

基因检测和基因表达谱的出现继续完善了MM的预后模型，并发现新的治疗靶点。这再次凸显了MM的复杂性和多样性，强化了骨髓瘤“不仅是多发而且是很多”的概念。

参考文献

Bazarbachi A,et al.Precision medicine for multiple myeloma: The case for translocation (11;14).Cancer Treat Rev . 2024 Sep 3:130:102823. doi: 10.1016/j.ctrv.2024.102823.