绘真约大咖 | 王庆锋教授：早中期非小细胞肺癌围手术期有必要进行基因检测吗？

在所有非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约 30% 初诊时为可切除的早中期NSCLC。早期肺癌是一种可通过手术治疗实现治愈的恶性肿瘤。然而，超过 50% 仅接受手术治疗的肺癌患者会在 5 年内出现复发或转移，导致治疗失败。因此筛选出复发风险高的早期肺癌患者以及尽早采取干预措施显得尤为重要。近年来新辅助/辅助靶向治疗、免疫治疗的出现，为早中期肺癌患者的长期高质量生存带来了新希望，而生物标志物检测可能为从这些新兴疗法中获得更多益处的患者提供了选择依据。因此，对早中期肺癌患者进行基因检测可以更好的预测预后、指导围手术期个体化精准治疗，以降低复发风险、延长生存期。

针对基因检测和液体活检在非小细胞肺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.基因检测如何辅助判断多原发肺癌和肺内转移？2.可切除非小细胞肺癌术前新辅助靶向治疗有哪些进展？3.术后早中期非小细胞肺癌患者为什么有必要进行基因检测？4.根治性早中期非小细胞肺癌患者为什么有必要进行MRD检测？5.液体活检可以用来监测术后EGFR-TKI辅助治疗肺癌患者的疾病进展吗？

绘真：1.基因检测如何辅助判断多原发肺癌和肺内转移？

王庆锋教授：

多原发肺癌是指肺癌患者出现两个及以上原发病灶，分为同时性和异时性多原发肺癌。同时性多原发肺癌在新发肺癌患者占比 0.8%-14.5%，而异时性多原发肺癌的发病情况具有时间累积效应，根据第一原发肺癌的治疗时间，患者年发生第二处原发肺癌的风险为 1%-3%。确定肿瘤是原发、复发还是新的第二原发性肿瘤对预后和治疗的决策至关重要。《多原发早期肺癌诊疗专家共识》指出，分子遗传学可用于区分多原发肺癌和肺内转移，不同肿瘤间发生相同基因突变的可能性主要由基因突变频率决定，即如果多个肿瘤共享同一突变基因，当这个基因的突变频率越低时，多个肿瘤属于同一克隆起源的可能性越大，诊断价值愈大。当扩大基因检测数量并增加突变频率低的基因时，可以有效提升判断准确率。有研究认为，病灶间有至少两个相同的驱动突变或具有相同的罕见突变，可诊断为肺内转移，当病灶间无相同的驱动突变时，可诊断为多原发肺癌。有案例报道，基于NGS检测结果发现，患者肺部的两个肿块分别具有独特的基因突变谱，结合不同的肺腺癌组织学亚型，没有将患者的分期分为IV期转移性疾病，且患者接受了局部治疗。研究者表示，无论是基于组织学还是分子检测确诊的肿瘤分期，都可以产生显著的临床影响。

绘真：2.可切除非小细胞肺癌术前新辅助靶向治疗有哪些进展？

王庆锋教授：

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约 30% 的NSCLC初诊时为可切除的早中期NSCLC。对于早中期NSCLC患者，根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。然而，有一部分患者，纵隔淋巴结发生转移或者肿瘤过大与肺门关系紧密，直接手术风险较大，甚至有些患者术中被迫全肺切除，不仅手术难度大，手术风险高，还严重影响患者的生活质量。这部分患者可先考虑进行新辅助治疗，肿瘤退缩之后再进行手术。新辅助化疗是可手术的局部非小细胞肺癌患者公认的治疗方法，但化疗毒副作用大，部分患者化疗不耐受。近年来，新辅助免疫治疗也取得了突破性进展，例如今年（2023年）10 月份基于KEYNOTE-671研究，FDA批准帕博利珠单抗联合含铂化疗用于可切除NSCLC的新辅助和辅助治疗。而新辅助靶向治疗在NSCLC中尚无获批，但初步数据表明，在EGFR或ALK阳性早期NSCLC中，新辅助靶向治疗有效且耐受性良好。其他驱动基因阳性NSCLC的新辅助靶向治疗则需要更多临床试验来提供更多的数据支持。

绘真：3.术后早中期非小细胞肺癌患者为什么有必要进行基因检测？

王庆锋教授：

《非小细胞肺癌术后随访中国胸外科专家共识》指出，与EGFR阴性患者相比，EGFR、ALK等驱动基因阳性的患者术后呈较高的胸部和颅内复发率，需检测EGFR等驱动基因，评估是否需要加大术后复查力度，监测肿瘤的复发和转移风险。CSCO指南指出，对于可手术的II-III期NCSLC，根治性手术且术后检测为 EGFR敏感突变阳性患者，推荐术后奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。对于这部分患者，辅助靶向治疗疗效显著。例如今年（2023年） 6 月份，在ASCO会议上，ADAURA研究重磅公布了最终OS结果。5 年OS随访结果显示，对于IB-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗的 5 年OS率高达 88%，死亡风险较安慰剂组下降51%。除了靶向辅助治疗，针对驱动基因阴性的根治性术后患者，若检出PD-L1表达阳性（TC≥1%），CSCO指南还推荐了阿替利珠单抗进行辅助免疫治疗。因此，对于根治性术后的早中期NSCLC患者，有必要进行分子检测，评估复发和转移风险，指导辅助治疗。

绘真：4.根治性早中期非小细胞肺癌患者为什么有必要进行MRD检测？

王庆锋教授：

早中期NSCLC患者即使手术完全切除，仍有一部分患者会出现复发或转移。研究显示，在完全切除的早中期肺癌患者中，I期肺癌患者的 5 年总生存率为 73%-90%，IIA-IIB期的为 56%-65%，而IIIA期的只有 41%。此外，NSCLC患者的术后复发多为全身性复发，这表明大多数患者在手术切除时有微转移。MRD是指分子残留病灶，在某些情况下也被称为微小残留病灶或可测量残留病灶，指经过治疗后，传统影像学或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肿瘤持续性存在和临床进展可能，提示预后疾病复发。MRD的检测对象主要包括循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）等。《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识（2021）》推荐，早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理，建议每 3-6 个月进行一次MRD检测；局部晚期非小细胞肺癌根治性化放疗后完全缓解患者，建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。因此，对根治性早中期NSCLC患者进行MRD监测，可比标准影像学提前发现残留病灶，为开始或调整辅助治疗提供合适的时间，并可能改善临床结局。

绘真：5.液体活检可以用来监测术后EGFR-TKI辅助治疗肺癌患者的疾病进展吗？

王庆锋教授：

循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检生物标志物之一，在肿瘤筛查和疾病监测方面具有巨大潜力。基于NGS的ctDNA检测可以检测多种突变，灵敏度高。《早期肺癌诊断中国专家共识（2023年版）》提到，通过NGS检测I-IV期肺癌患者ctDNA，结果提示：I期肺癌检出率为 50%，特异度为 90%，II-IV期肺癌的检出率为 100%，提示ctDNA对肺癌早期诊断具有一定潜力。在疾病监测方面，有案例报道，一名携带EGFR 19del突变的IIIB期肺腺癌患者，手术后接受吉非替尼辅助治疗，并进行定期随访和基于NGS的ctDNA检测，结果显示EGFR 19del突变丰度逐渐降低，甚至消失，然而，术后 8 个月，血液中再次检出EGFR 19del，随后发现了转移灶。不久后，ctDNA检出EGFR T790M突变，纵隔淋巴结迅速增大，改用奥希替尼治疗，ctDNA检测显示EGFR T790M突变丰度逐渐降至 0%。该病例表明，ctDNA可以帮助术后EGFR-TKI辅助治疗患者监测疾病复发、提示基因突变情况。因此，需要更多的临床研究证明ctDNA可以有效预测根治性术后患者的疾病进展。