Br J Dermatol：HSP90抑制剂RGRN-305治疗斑块型银屑病
2021-12-01 医路坦克 MedSci原创
热休克蛋白90（HSP90）是肿瘤坏死因子α和(IL)-17A信号的下游调节因子，以RGRN-305为靶点的HSP90，每天一次，每次250毫克，可显著改善大部分斑块型银屑病患者的临床症状。
热休克蛋白90（HSP90）是肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)和白细胞介素(IL)-17A信号的下游调节因子，因此可能成为银屑病治疗的新靶点。银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，影响全球超过1.25亿人。系统治疗方案主要包括常规的、非特异性的免疫抑制治疗，但在过去的几十年里，对疾病病理生理学的深入了解促进了针对银屑病发病机制中关键细胞因子的生物药物的批准。然而，生物药物不能局部或口服使用。因此，迫切需要开发小分子新药。
银屑病的特征是诱导炎症环境，加速角质形成细胞的增殖，导致表皮增生。近年来，肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)、白细胞介素(IL)-17和IL-23信号通路在银屑病发病机制中起着关键作用，对银屑病的发生发展起着至关重要的作用。人类HSP90家族由5个亚类组成：细胞质HSP90A、内质网(Grp94/gp96)HSP90B、线粒体肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(TRAP1)、叶绿体HSP90C和原核生物高温蛋白G(HtpG)。细胞质HSP90A由两个亚类组成，一种是组成型(HSP90AB)，另一种是诱导型(HSP90AA)。一般来说，HSP90是一种ATP依赖的分子伴侣，在角质形成细胞和真皮成纤维细胞中高表达。它是激活和稳定多种蛋白所必需的，这些蛋白参与了信号转导、细胞内转运和蛋白质降解等过程。几个关键的HSP90靶点似乎在参与先天免疫反应和获得性免疫反应的细胞的激活过程中起着重要作用。因此，有人认为HSP90伴侣在先天免疫系统和获得性免疫系统之间的相互作用中起作用。HSP90也被认为是IL-17A信号的下游调节因子。与正常皮肤和正常皮肤相比，银屑病皮损中HSP90的表达增加，这被认为部分与IL-17诱导的炎症有关。此外，HSP90还用于Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)信号的。
RGRN-305的临床安全性已在肿瘤学指标的临床1期试验中得到验证。有趣的是，在这项研究中，一名覆盖超过40%皮肤表面的严重银屑病患者在每天服用800毫克RGRN-305治疗43天后显示出完全缓解。综上所述，我们因此假设HSP90可能成为治疗包括银屑病在内的炎症性疾病的新靶点。在这里，我们报告了一项开放式概念验证研究的结果，该研究旨在调查中重度银屑病患者使用RGRN-305靶向HSP90的安全性和有效性。这是首个研究热休克蛋白90抑制银屑病治疗效果的临床研究。
一项开放标签、单臂、剂量选择、单中心概念验证研究。斑块型银屑病患者每日服用RGRN-305 250 mg或500 mg，疗程12周。使用银屑病面积和严重程度指数(PASI)、体表面积(BSA)和医生总体评估(PGA)评分以及皮肤病生活质量指数(DLQI)对疗效进行临床评估。在基线和治疗开始后4、8和12周收集的皮肤活检用于免疫组织化学染色和基因表达分析。安全性通过实验室测试、生命体征、心电图和体格检查进行监测。
在完成这项研究的11名患者中，有6名对RGRN-305有反应，PASI改善在71%到94%之间，而有5名患者被认为是PASI反应<50%的无反应者。没有严重不良事件的报道。每天服用500毫克RGRN-305的7名患者中，有4名因研究治疗而出现轻度至中度发疹性药物引起的皮疹。有两名患者因为这一红斑性皮疹而选择停止这项研究。RGRN305治疗可显著抑制IL-23、肿瘤坏死因子α和IL-17A信号通路，并使对治疗有反应的患者的组织学改变和银屑病皮损基因表达谱恢复正常。
总之，这些结果表明，以RGRN-305为靶点的HSP90，每天一次，每次250毫克，可显著改善大部分斑块型银屑病患者的临床症状。这一剂量水平耐受性良好，这将在未来中到重度斑块型银屑病患者的更大规模的安慰剂对照临床试验中告知剂量范围。这项研究中在皮肤活检中发现的广泛的抗炎作用也可能表明HSP90可能是治疗其他炎症性皮肤病的药物靶点。
作者：医路坦克
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