2021年度冠心病领域临床研究进展

在过去的一年里，尽管全球依然笼罩在新型冠状病毒肺炎疫情的阴影之下，但心血管领域的研究者们并未停止探索的脚步，其中国内外冠心病相关的临床研究均取得了令人瞩目的丰硕成果。本文从冠心病介入治疗相关器械、腔内影像学和功能学技术、治疗策略以及药物治疗等方面向大家介绍和总结（图1）。

1  冠心病介入治疗器械临床研究进展

1. 1  FUTURE Ⅱ研究——国产薄壁设计生物可吸收支架（bioabsorbable scaffold，BRS）非劣于新一代药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）

BRS的临床研究随着ABSORB支架的退市陷入低谷，但这并未动摇中国研究者们继续前进的热情，其中在EUROPCR 2021大会上公布的FUTURE Ⅱ研究进一步坚定了对BRS未来研究的信心。该研究是一项前瞻性、多中心、非劣效设计的随机对照临床试验，将我国自主研发的第二代超薄生物可吸收西罗莫司洗脱支架Firesorb从安全性和有效性方面与主流新一代DES（XIENCE钴铬依维莫司洗脱金属支架，CoCr-EES）进行了对比。该研究在中国28家医学中心进行，共有433例存在原位非复杂病变的冠状动脉狭窄患者入组，1年随访结果显示：Firesorb BRS在主要研究终点即1年冠状动脉造影（coronary arteriography，CAG）显示的节段内晚期管腔丢失（late loss，LL）上不劣于CoCr-EES［（0.17±0.27）mm比（0.19±0.37）mm，非劣效性P＜0.0001］；在关键次要终点上，应用光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）评价的1年支架梁覆盖率（proportion of covered struts）同样达到了非劣效检验（99.3%比98.8%，非劣效性P＜0.0001）。1年临床随访结果显示：靶病变失败（target lesion failure，TLF）的发生率在两组患者无显著差异（0.9%比1.9%，P=0.43），各个复合终点的组分亦无显著差异，且两组患者均无器械相关血栓事件发生。

值得一提的是，新一代Firesorb BRS薄壁的设计更利于血管内皮修复，支架壁厚度只有100~120 μm，远低于第一代BRS的150~180 μm，在保证充分支撑力的同时，薄壁的设计有利于支架置入后血管内膜的迅速内皮化，从而降低术后血栓形成风险及加速后期的吸收周期，同时减少了血液湍流的影响。此外，Firesorb支架还采用靶向洗脱技术，仅在与血管壁接触的一侧支架梁表面装载药物，降低了总体药物载量，降低了大量药物在体内的长期残留可能造成的晚期不良事件发生的风险。

1. 2  SUGAR研究——糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的支架选择

糖尿病患者患心血管疾病风险较高，且对患糖尿病的冠心病患者进行血运重建，不良事件风险较非糖尿病患者显著增高。目前临床上应用的大部分第二代DES在选用上对不良事件发生率无明显差异。2021年11月在欧洲心脏杂志上发表了关于患糖尿病的冠心病患者在进行冠状动脉血运重建时选用Cre8 EVO支架与Resolute Onyx支架间不良事件发生率的随机对照研究。Cre8 EVO支架是一种以两性分子作为载体从激光槽中释放西罗莫司为特征的薄支架（其优点是可以提高药物的渗透性进而提高血管组织中抗增殖药物浓度）。Resolute Onyx支架是第二代以多聚物为基础的佐他洛莫司DES（其厚度较Cre8 EVO支架更大）。该试验共纳入1175例患糖尿病并需要行PCI的患者，随机分至接受Cre8 EVO支架治疗组和Resolute Onyx支架治疗组。主要终点为TLF（包括心原性死亡、靶血管心肌梗死、临床驱动的靶病变血运重建的复合事件）。随访1年后，Cre8 EVO组和Resolute Onyx组主要终点发生率分别为7.2%和10.9%（HR 0.65，95%CI 0.44~0.96，非劣效性P＜0.001，优效性P=0.03）。安全性方面，两组间发生支架内血栓形成和全因死亡风险未见明显差异。

虽然目前临床上针对冠心病血运重建，第二代DES已广泛应用于其中，但聚焦于患糖尿病的冠心病患者选用何种类型支架的研究较为缺乏。该研究是自TUXEDO研究以来，首个在大规模糖尿病患者中对第二代DES进行比较的强效研究，并获得了可观的结果。相较于既往研究，该研究纳入及排除标准宽松，不限制复杂病变、新型抗血小板药物和降糖药物等情况，因此更能反映真实世界人群，更具有代表性，为糖尿病患者PCI提供了更加有效的潜在选择。

2  冠状动脉腔内影像学研究进展

EROSION Ⅲ研究——OCT指导的急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）血运重建策略选择。在欧洲心脏病学会2016年会上，哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授团队公布了首项EROSION研究，证实在残余狭窄＜70%的由斑块侵蚀导致的急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，行非支架置入治疗是安全有效的。于波教授在美国经导管心血管治疗学术会议（Thranscatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）2021年会上再次带来了首个对比OCT指导与CAG指导的早期开通罪犯血管后的STEMI再灌注策略的前瞻性、多中心、随机对照研究——EROSION Ⅲ研究。共246例入选患者（通过必要的血栓抽吸获得稳定的血流后CAG显示残余直径狭窄≤70%）被随机分为OCT指导组和CAG指导组。在OCT指导组建议对斑块侵蚀、自发性冠状动脉夹层或不伴有夹层的斑块破裂患者可行非支架的单纯药物治疗。其主要终点显示，OCT指导组的支架置入率仅为43.8%，而CAG指导组为58.8%，OCT指导可使支架置入率显著降低15%。安全性终点显示，两组患者在术后30 d与1年内的主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）发生率均未见显著差异。

EROSION Ⅲ的研究结果提示，OCT用于指导制订和优化STEMI患者的个体化再灌注治疗决策是安全可行的，首次证实了OCT指导下的基于病理生理机制和病变特征的再灌注策略可安全有效地减少早期罪犯血管开通后的STEMI患者的支架置入率；且对于需要支架置入的患者，OCT可进一步评估支架置入术后的即刻效果，减少支架相关并发症的发生。但该研究样本量相对较少，导致研究的安全性终点尚不具备统计学效力。因此，未来需要更大规模的前瞻性临床研究进行验证及优化，从而使得研究结果更具说服力。

3  冠状动脉功能学评估研究进展

3. 1  FLOWER-MI研究——多支血管病变介入治疗：CAG与血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）指导的PCI

尽管冠状动脉FFR已经成为指导血运重建策略的重要手段，然而对于合并多支血管病变的STEMI患者，在处理完罪犯血管后，FFR指导完全血运重建是否优于单纯CAG指导仍然存在争议。FLOWER-MI研究为一项前瞻性、多中心、随机对照研究，纳入标准：（1）年龄＞18岁的STEMI患者，在罪犯血管接受PCI后，达到心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction trial，TIMI）血流分级Ⅱ级、残余狭窄＜30%以及梗死相关血管无明显严重狭窄；（2）至少有1处超过50%狭窄或目测需要介入治疗的病变（非罪犯血管）。共计入选了1171例合并多支血管病变的STEMI患者（FFR指导组590例、CAG指导组581例），其中FFR指导组以FFR≤0.8作为指导PCI的界值。1年随访时间后，两组间主要临床终点（全因死亡+非致死性心肌梗死+非预期住院导致的紧急血运重建）比较，差异无统计学意义（5.5%比4.2%，P=0.31）。其中，非致死性心肌梗死（3.1%比1.7%）和非预期住院导致的紧急血运重建比例（2.6%比1.9%）在FFR指导组均稍高。

需要注意的是，FLOWER-MI研究相较于既往著名的FAME研究（稳定型心绞痛患者，FFR优于CAG指导多支冠状动脉病变介入治疗），入选的均为STEMI患者，此类高危患者的非罪犯血管病变同样可能存在高危特征，而由于单纯FFR的指导，使得这类病变延迟行PCI存在未来事件增加的隐患，因此未来对于STEMI患者非罪犯病变的评估更需要结合临床特征、腔内影像学以及生物标志物等来综合评价。

3. 2  FAME3研究——多支血管病变介入治疗：冠状动脉旁路移植术（ coronary artery bypass grafting，CABG）与FFR指导的PCI

FAME研究和FAME2研究已明确证实了FFR指导下的介入治疗可显著降低冠心病患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率。但既往诸多研究显示，CABG对存在冠状动脉三支病变的冠心病患者远期预后的改善优于PCI。FAME3研究是一项前瞻性、多中心、随机对照、非劣效性试验，将共计1500例冠状动脉三支病变的（不包括左主干病变）患者按照1︰1的比例随机分成FFR指导PCI组和CABG组，主要终点为1年死亡、心肌梗死、卒中和再次血运重建组成的复合终点。研究结果显示，FFR指导组中，主要终点事件的1年发生率为10.6%，CABG组患者中为6.9%，未达到非劣效性检验；安全性终点方面，FFR指导组大出血、心律失常、急性肾损伤等发生率低于CABG组。对于SYNTAX评分较低的患者，FFR指导组1年MACE发生率低于CABG组（5.5%比8.6%）。

FAME3研究显示对于冠状动脉三支病变，采取FFR指导的PCI与CABG相比，在主要终点方面并未显示出非劣效性。对于SYNTAX评分较低的三支血管病变患者，可以优选PCI；而对于SYNTAX评分较高的三支血管病变患者，CABG可能仍是首选。但是我们应该看到在FAME3研究中，不论PCI组（10.6%）还是CABG组（6.9%），事件发生率均低于之前的SYNTAX研究的CABG组（12.4%），表明目前PCI和CABG手术操作技术都在不断进步。同时我们也应意识到，FAME3研究仍存在诸多不足，比如随访时间相对较短，PCI组腔内影像使用率较低，CABG组没有使用FFR进行评价等。因此，随着手术技术和诊疗设备的不断发展，无论采用PCI还是CABG，均应尽可能地应用腔内影像学或功能学评价等辅助技术，去更好地优化手术操作，选择最佳的治疗策略，达到最大获益。

 3. 3  iFR-SWEDEHEART研究5年结果——瞬时无波形比率（instantaneous wave-free ratio，iFR）与FFR

iFR定义为舒张期无波形间期狭窄远端平均压力除以舒张期无波形间期平均动脉压，是一种不需要应用腺苷等药物即可检测血管内压力的冠状动脉功能学评估技术。该技术操作简便，与FFR相比具有相似的诊断准确性，然而既往缺乏大规模的临床研究证实。TCT 2021年会上公布了iFR-SWEDEHEART研究的5年随访结果，旨在对比iFR相较FFR指导PCI的长期有效性和安全性。该研究为前瞻性、多中心、开放标签、随机对照临床研究，共入选2037例稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者，并存在功能学评价指征（40%~80%狭窄），按照1 : 1比例随机分为iFR指导组和FFR指导组，其中iFR和FFR行血运重建界值分别为0.89和0.80。主要终点为术后12个月内全因死亡、非致死性心肌梗死或非计划内血运重建的复合发生率。研究结果显示，与FFR组相比，iFR组置入支架数量更少，差异有统计学意义（P=0.048）。iFR组和FFR组分别有6.7%和6.1%的患者发生了主要终点事件（HR 1.12，95%CI 0.79~1.58，P=0.53）。两组患者5年复合终点发生率分别为21.5%和19.9%（HR 1.09，95%CI 0.90~1.33），差异无统计学意义。但在试验过程中发现，iFR组绝大多数患者未诉明显不适，而大部分FFR组患者应用腺苷后出现了不同程度的不适症状。

由此可以看出，在有冠状动脉功能学评估指征的冠状动脉狭窄患者中，iFR指导的血运重建治疗策略在术后12个月内的主要不良事件发生率方面并不劣于FFR指导的血运重建策略；术后5年的随访结果显示，与FFR相比，iFR指导下的血运重建的长期安全性和有效性也得到了进一步证实。由于iFR在测量过程中无需使用腺苷等药物，无明显药物不良反应，患者耐受性较好，因此iFR在将来有可能成为评价冠状动脉生理功能的重要标准。

3. 4  FAVOR Ⅲ China——基于CAG的冠状动脉功能学评估指导介入治疗

近年来基于CAG的冠状动脉生理学技术方兴未艾，与传统基于导丝FFR技术具有高度一致性，并且由于其更加简便、经济、快速的特点，逐渐成为研究的热点。TCT 2021大会上，中国医学科学院阜外医院徐波教授公布了基于中国原创技术的FAVOR Ⅲ China研究，为CAG定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）指导PCI改善临床预后提供了更加肯定的答案。该研究为一项前瞻性、多中心、随机对照研究，纳入标准为年龄≥18岁、患稳定型心绞痛/不稳定型心绞痛/筛查前至少72 h发生心肌梗死/至少有一处50%~90%狭窄的冠状动脉病变并且参考血管直径至少为2.5 mm。共3825例受试者按1 : 1随机分配至QFR指导组和CAG指导组。QFR指导组中，仅对QFR≤0.8的病变进行介入干预；CAG指导组则按标准CAG指导方法，基于术者目测进行介入干预。结果显示，与CAG指导PCI相比，QFR指导PCI的1年MACE事件相对风险下降35%，这主要获益于QFR指导组具有更低的心肌梗死和缺血驱动的血运重建发生率。此外，QFR指导可使手术使用更少的支架、更少的对比剂、更少的辐射暴露、更短的手术时间以及潜在的卫生经济学效益，未来期待在更大规模的真实世界人群中进一步验证基于CAG的生理学技术的重要价值。

4  冠状动脉介入治疗策略研究进展

TOMAHAWK研究——无ST段抬高心脏骤停患者：急诊CAG与延迟/择期CAG。目前，国际上对于无ST段抬高型的院外心脏骤停患者进行早期CAG是否获益仍存在争议。TOMAHAWK研究招募了554例院外心脏骤停后成功复苏、可能源于冠状动脉的患者，并将其随机分组，分别接受即时CAG（即时造影组）或经初步重症监护评估后接受延迟或选择性CAG（延迟造影组）。所有患者复苏后心电图均无ST段抬高迹象。主要终点是30 d内的全因死亡。次要终点包括30 d内的全因死亡或严重神经功能障碍的复合结局。554例患者中有530例（95.7%）被纳入统计分析。结果显示：在第30天，即时造影组265例患者中有143例（54.0%）死亡，延迟造影组265例患者中有122例（46.0%）死亡，风险比为1.28；次要终点方面，即时造影组发生率更高（64.3%与55.6%，HR 1.16）；两组患者的肌钙蛋白峰值以及中、重度出血、卒中和肾替代治疗的发生率相似。

此外，不仅仅在30 d时即时CAG较延迟CAG无明显临床获益，既往的COACT研究显示，即时CAG在复苏后90 d甚或1年时也未能获益。众多研究几乎均得出了即时CAG较延迟CAG非优效的结论，其中一个重要原因可能是神经系统功能障碍起到了干扰作用。在本研究中，脑损伤是导致死亡的最常见原因，或许掩盖了冠状动脉血运重建的潜在获益。既往也有观察性研究表明，在低风险神经系统障碍患者中，即时CAG显示出可能的生存获益。然而目前在极早期进行神经系统预后评估尚缺乏可靠手段。

5  冠心病药物治疗研究进展

5. 1  抗血小板治疗

5. 1. 1  MASTER-DAPT研究——高出血风险PCI患者的抗血小板治疗  随着DES的不断发展，支架内血栓形成的发生率逐渐降低，为缩短双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）时程带来希望，对于高出血风险（high bleeding risk，HBR）的冠心病患者意义尤为重要。MASTER-DAPT研究为一项前瞻性、多中心、随机对照临床研究，4434例具有HBR的患者按照1 ： 1比例被随机分为短程DAPT组（1个月）和标准DAPT组（3个月或6个月），所有患者均接受生物可降解涂层西罗莫司洗脱支架（Ultimaster支架）。HBR定义为至少符合以下标准之一：（1）口服抗凝药（维生素K拮抗剂或新型口服抗凝药）治疗至少 12 个月；（2）最近（＜12个月）发生需要医疗干预的非接触部位出血；（3）之前发生过无法治疗病因但必须住院治疗的出血事件；（4）年龄≥75岁；（5）与出血风险增加相关的全身性疾病（例如血液病或任何已知的与出血风险增加相关的凝血障碍）；（6）既往贫血病史（反复血红蛋白水平＜11 g/dl或随机分组前4周内有输血史）；（7）需要长期使用类固醇或非甾体抗炎药；（8）诊断为恶性肿瘤（皮肤肿瘤除外）；（9）既往卒中病史或在过去6个月内发生短暂性脑缺血发作；（10）PRECISE DAPT评分≥25分。随访335 d，结果显示，两组在净临床不良事件、MACCE方面相当，在大出血或临床相关非大出血方面，短程DAPT组显著低于标准DAPT组（6.5%比9.4%，95%CI –4.40~–1.24，P＜0.001），并且对于无抗凝适应证的患者，短程DAPT组的出血风险降低更加显著（4.6%比8.1%，HR 0.55，95%CI 0.41~0.74，P＜0.001）。MASTER-DAPT研究聚焦高危出血PCI人群，对于接受新一代DES置入的患者，将DAPT时程缩短至1个月可以显著降低出血风险的同时，并不增加血栓事件。但需要注意的是，大多数出血事件降低的获益来源于BARC 2型出血，而非更加严重的出血（BARC 3，5型）；尽管既往研究提示，BARC 2型出血同样可能增加远期死亡风险，但对于同时具备高危血栓风险的患者，仍需要综合考虑并谨慎权衡缩短DAPT时程的风险和获益。

5. 1. 2  TALOS-AMI研究——急性心肌梗死患者抗血小板降阶治疗  既往研究显示，心肌梗死患者早期（30 d内）发生缺血事件的风险最高，而出血事件风险在治疗维持阶段（PCI术30 d后）仍然很高。因此理论上对于PCI术后稳定的心肌梗死患者，DAPT降阶治疗（即将替格瑞洛更换为氯吡格雷）可能是有益的，但目前缺乏临床研究证据支持。美国心脏病学会2021年会上，来自韩国的心脏病学专家发布了一项名为TALOS-AMI的研究，该研究旨在分析PCI术后稳定的心肌梗死患者DAPT降阶治疗策略的有效性和安全性，是目前本研究领域中最大规模的前瞻性、多中心、临床随机对照试验。研究开始时纳入PCI术后1个月内未发生严重缺血或出血等不良事件的心肌梗死患者，他们在PCI术后第1个月内均接受阿司匹林+替格瑞洛的DAPT治疗。在PCI术后1个月时将符合条件的患者（共2697例）1︰1随机分为阿司匹林+氯吡格雷治疗组（降阶治疗组）和阿司匹林+替格瑞洛治疗组（标准治疗组）。主要终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中以及BARC定义的2、3、5型出血等复合事件。随访1年时，降阶治疗组患者有59例（4.6%）发生主要终点事件，而标准治疗组患者有104例（8.2%）（HR 0.55，95%CI 0.40~0.76，非劣效性P＜0.001，优效性P＜0.001）。降阶治疗组的患者出血事件风险显著低于标准治疗组（3.0%比5.6%，HR 0.52，95%CI 0.35~0.77，P=0.001），但缺血事件风险没有统计学差异（2.1%比3.1%，HR 0.69，95%CI 0.42~1.14，P=0.149）。该研究指出了急性心肌梗死早期进行降阶治疗的可行性。既往也有多项研究，如TICO、TWILIGHT-ACS、TROPICAL-ACS、POPULAR Genetic等，评估了ACS患者抗血小板降阶治疗的有效性和安全性。这些研究均显示，降阶治疗组在缺血方面并不亚于传统治疗，但是出血方面在大多数研究中降阶治疗组发生风险更低。在TALOS-AMI研究中，患者随机接受DAPT降阶治疗，并未进行CYP2C19基因检测和血小板功能检测指导，表明PCI术后稳定的心肌梗死患者能够普遍地从DAPT降阶治疗策略中获益。

5. 1. 3  HOST-EXAM研究——PCI术后1年的单联抗血小板治疗选择  目前国际指南推荐ACS患者PCI术后需接受阿司匹林联合一种P2Y₁₂受体拮抗剂DAPT至少12个月。但对于PCI术后处于慢性维持期的患者采用何种最佳单联抗血小板策略尚未明确。HOST-EXAM研究为一项前瞻性、多中心、开放标签的随机对照临床研究，旨在DES置入术后DAPT稳定的患者中，比较阿司匹林或氯吡格雷单药长期维持治疗的有效性和安全性。研究共纳入5438例20岁以上、在使用DES进行PCI后维持DAPT 6~18个月而无临床事件的患者，被随机分至氯吡格雷组或阿司匹林组。在24个月的随访中，共5338例患者完成了主要终点（全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、ACS导致的再入院以及BARC 3型或以上出血的复合事件）的统计。结果显示，与阿司匹林相比，氯吡格雷可降低27%复合风险（OR 0.73，95%CI 0.59~0.90）。同时，氯吡格雷组和阿司匹林组发生血栓事件的风险分别为3.7%与5.5%，出血事件风险分别为2.3%和3.3%，两组间差异均有统计学意义。HOST－EXAM研究结果显示了氯吡格雷在支架置入术后长期维持方面优于阿司匹林，这是全球第一个比较两种抗血小板药物的长期维持治疗的大规模、前瞻性、多中心、随机对照研究。但需指出，该研究并未进行氯吡格雷表型和基因型检测，这使得存在氯吡格雷耐药基因型的患者可能无法获益。另外，24个月的随访时间也可能太短，因此研究者已经启动了“HOST-EXAM扩展研究”，将随访时间延长至5~10年，让我们期待之后更新的研究结果。

5. 2  抗炎治疗 ASSAIL-MI研究——STEMI患者的抗炎治疗

缺血再灌注损伤是影响STEMI患者预后的重要机制，而靶向抑制再灌注时激活的炎症通路或能缩减最终的梗死心肌面积，改善STEMI患者的预后。白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）是冠状动脉疾病中重要的炎症介质。先前研究已表明IL-6与心肌梗死患者预后密切相关。作为IL-6的单克隆抗体，托珠单抗在心肌梗死治疗中的作用尚不明确。ASSAIL-MI研究旨在评价托珠单抗对急性STEMI心肌救治的影响。该研究为一项前瞻性、多中心、双盲随机对照研究，纳入了发病6 h之内接受PCI的STEMI患者，并将其以1 : 1的方式随机分配至接受单次输注托珠单抗280 mg治疗的试验组（101例）或安慰剂治疗的对照组（98例）。用心脏磁共振定量评估心肌缺血与坏死程度。心肌挽救指数为该研究主要观察指标，定义为［（危险区–梗死核心）/危险区］×100%（危险区：冠状动脉阻塞导致的缺血范围；梗死核心：不可逆性心肌坏死的区域）。于PCI术后3~7 d对该指标进行测量，结果显示，托珠单抗组校正的心肌挽救指数显著高于安慰剂组［（69±19）%比（64±21）%，P=0.042］。次要终点方面，相较于对照组，试验组在干预6个月后的平均最终梗死面积缩减21%，但未达到统计学差异（P=0.08）。试验组的微血管阻塞程度更低（P=0.03），同时住院期间C-反应蛋白的曲线下面积也更小（P＜0.001）。就安全性而言，两组患者严重不良事件的发生率相似（P=0.57）。

ASSAIL-MI研究结果提示对于炎症系统的干预将使更多心肌免于凋亡，对进一步探索缺血再灌注机制提供了方向，从而更有效地治疗急性心肌梗死、挽救心肌。但这项研究的样本量相对较小，纳入、排除标准过于严格，仅仅采用心肌挽救指数作为评估疗效的标准，并未对患者的院内死亡、远期预后等临床硬终点进行评估，因此我们仍需期待更多的大规模临床研究为我们建立有效的缺血再灌注治疗策略提供有力证据。

参考文献：略