Nature reviews drug discovery: 前列腺癌在用、在研药物及其市场预测

2021-06-25 “ 精准药物”微信公众号 “ 精准药物”微信公众号

Nature子刊整理了前列腺癌的当前治疗方法、新型疗法以及市场规模

前列腺癌是男性最常见的癌症,在全球男性癌症死亡人数中居第二位。大多数前列腺癌患者被诊断为局限性疾病并接受治疗,因此生存率很高(接近100%)。然而,近10%的患者会出现转移性疾病;这些患者预后不良,5年生存率约为30%。

目前的治疗方法

激素类药物是前列腺癌治疗的主要手段,在从早期局限性疾病到远处转移性疾病的各个阶段都被常规使用。雄激素剥夺疗法(ADT)是最常见的激素治疗形式;在药理学上可以通过促黄体生成素释放激素激动剂或拮抗剂和/或抗雄激素来实现,或者通过手术切除睾丸来实现。

然而,大多数患者最终会发展为去势抵抗前列腺癌(CRPC),即尽管通过ADT获得去势血清睾酮水平,但疾病仍在进展。由于雄激素受体(AR)在CRPC中保持活性,抑制AR信号的新药物已经被开发出来。阿比特龙(Zytiga,Johnson&Johnson)和恩扎鲁胺(Xtandi,Pfizer/Astellas)是第一个获得转移性CRPC(mCRPC;分别在2011年和2012年),都是一线治疗药物。2018年,AR靶向疗法的应用扩展至非转移性CRPC;联合ADT、阿帕鲁胺(Erleada,Janssen)、恩扎鲁胺和达鲁胺(Nubeqa,Bayer HealthCare)被批准用于该人群。这些药物也在早期疾病的后期试验中进行评估。阿比特龙、恩扎鲁胺和阿帕鲁胺(均与ADT联合使用)也是转移性激素敏感型前列腺癌(mHSPC)的治疗标准。达鲁酰胺也在mHSPC的第三阶段开发中。

其他治疗药物也用于治疗mCRPC,尽管它们的使用取决于具体的临床特征。化疗药物多西紫杉醇和卡巴他唑(Jevtana,赛诺菲)传统上用于二线治疗,卡巴他唑用于多西紫杉醇之后的三线治疗。多西紫杉醇也可用于治疗mHSPC患者的大量疾病或无症状的mCRPC患者谁是快速进展。镭-223(Xofigo,拜耳医疗保健公司)是α-放射性粒子发射药物,适用于有症状的骨转移的CRPC,但不适用于内脏转移。这个窄标签限制了它的使用。Sipuleucel-T(Provenge,Sanpower Group/Dendreon)是一种自体治疗性疫苗,在美国被批准用于无症状或症状轻微的化疗初期mCRPC;但是临床应用比较少。

2020年,FDA批准了两种PARP抑制剂用于mCRPC,这在AR导向治疗后取得了进展。Olaparib(Lynparza,AstraZeneca/Merck&Co.)被批准用于有害生殖系或体细胞同源重组修复基因突变的患者(约20-30%的病例),rucaparib(Rubraca,Clovis Oncology)被批准用于生殖系或体细胞BRCA突变的患者(约12%的病例);对于rucaparib,患者必须事先接受过化疗。olaparib和rucaparib联合AR治疗一线mCRPC的三期临床试验正在进行中。

PD1抑制剂pembrolizumab(Keytruda,Merck&Co.)未被特别批准用于前列腺癌,但基于其对肿瘤的治疗作用,建议将其作为mCRPC的治疗方法。患者必须是微卫星不稳定性高或错配修复缺陷,并通过多西紫杉醇和/或AR导向治疗进展;但mCRPC错配修复缺陷的发生率很低(2-5%)。

新兴疗法

前列腺癌III期的治疗途径多种多样,包括已批准药物类别中的分子以及具有新作用机制的药物,还有靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射性配体、激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂(表1)。

基于奥拉帕利和鲁卡帕利治疗前列腺癌的有效性,PARP抑制剂是三期临床中最有前途的药物之一。与olaparib和rucaparib一样,talazoparib(Talzenna,Pfizer)和niraparib(Zejula,Janssen)正在与AR靶向疗法联合开发,用于mCRPC的一线治疗(分别为TALAPRO-2和MAGNITUDE)。然而,与奥拉帕利和鲁卡帕利不同,他拉佐帕利和尼拉帕利也处于mHSPC的III期试验(TALAPRO-3和振幅)。

在PSMA+前列腺癌患者的III期试验中,有两种PSMA靶向放射药物疗法(超过80%的晚期前列腺癌表达这种蛋白)。177Lu-PSMA-617(诺华),一种放射配基疗法,正在三期临床试验中进行评估。2021年3月,诺华宣布总生存率和无进展生存率(rPFS)达到主要终点,预计2021年在美国和欧洲监管机构提交。TLX591(177Lu DOTA rosopatamab,Telix Pharmaceuticals),另一种针对PSMA的抗体基放射治疗药物,2021年5月进入临床III期。

两种AKT抑制剂ipatasertib(Roche/Genentech/Chugai)和capivasertib(AstraZeneca)正在联合阿比特龙治疗转移性前列腺癌。Ipatasertib在无症状或症状轻微的mCRPC(IPATential150)中的初步结果显示,mCRPC和PTEN缺乏症患者的rPFS在统计学上有显着改善,但并非所有患者都有改善。2021年4月,AB Science宣布,评估马西替尼加多西紫杉醇的试验达到了化疗初期mCRPC的主要终点rPFS。但是,capivasertib单药用于mCRPC的单的III期试验在2015年宣布失败。

PD1抑制剂pembrolizumab和nivolumab联合已获批前列腺癌疗法的临床试验正在进行之中。有三个试验正在招募mCRPC患者接受pembrolizumab联合enzalutamide、多西他赛或olaparib治疗,而第四个试验正在评估pembrolizumab联合enzalutamide治疗mHSPC。一种口服微管蛋白抑制剂Sabizabulin(VERU-111,VERU)正在进行mCRPC的三期试验(VERACITY)。

瘤内注射溶瘤病毒疗法aglatimagene besadenovec(CAN-2409,Candel Therapeutics)也处于III期临床实验阶段。

市场指标

前列腺癌主要疗法的市场销售额

2020年,前列腺癌市场总额为112亿美元,主要是AR靶向疗法的销售(占销售额的57%)。尽管专利到期以及随之而来的仿制药竞争,我们预测2020-2029年期内,前列腺癌市场预计在2029年将以每年11.6%的速度增长至301亿美元(图1)。

到2029年,AR靶向疗法预计仍将是主要的药物类别,占据前列腺癌市场的58%(174亿美元)。我们预测,到2029年,阿帕鲁胺和恩扎鲁胺将成为整个前列腺癌市场上最畅销的药物;将共同获得约142亿美元的销售额。

PARP抑制剂预计将成为第二大销量领先的药物类别,占主要市场总销量的16%。我们预计到2029年,尼拉普利和阿比拉特罗在mHSPC环境下的销售额将大幅增加(26亿美元)。激酶抑制剂和PSMA靶向放射疗法的预期批准也将促进2029年的主要市场销售。

原始出处:

Carolina do Pazo & Rachel M. Webster. The prostate cancer drug market. Nature reviews drug discovery, 2021.



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