Front Immunol：鞘氨醇-1-磷酸及其信号调节剂治疗银屑病的研究

      银屑病的特征是有边界的红斑，覆盖着银白色的鳞片，经常伴有不同程度的瘙痒。银屑病被认为是一种自身免疫性皮肤病，经典的发病机制涉及白细胞介素-17/白细胞介素-23(IL-17/IL-23)免疫轴紊乱。因此，针对IL-17/IL-23信号轴的生物制剂已被开发出来，包括IL-17抑制剂、白细胞介素12(IL-12)/IL-23抑制剂和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂。

     自从几项研究报道银屑病患者同时存在脂代谢紊乱以来，皮肤科医生对研究银屑病患者的脂代谢产生了极大的兴趣。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是鞘磷脂代谢产生的一种生物活性脂质，由另一种鞘脂代谢物神经酰胺酶产生。细胞外S1P由5个G蛋白偶联受体S1P受体(S1PR)1-5识别，调节细胞生长、分化、存活、血管和上皮完整性等多种生物学过程。S1P由两种鞘氨醇激酶亚型1和2(SPHK1和SPHK2)合成，并被S1P裂解酶、S1P磷酸酶1和S1P磷酸酶2(13)切割。据报道，S1P信号在自身免疫性疾病的发展中起着关键作用。2010年，发表在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal Of Medicine)上的两项Ⅲ期临床研究报告称，S1PR激动剂Fingolimod在治疗多发性硬化症方面比干扰素更有效，复发率降低了50%以上(14)。2018年，它成为唯一被批准用于治疗儿童的多发性硬化症药物。在多发性硬化症患者的大脑中，S1PR1和SIPR3水平显著升高；在银屑病患者中，血清S1P浓度也显著升高。II期试验表明，靶向S1P信号转导的药物Ponesimod对银屑病具有治疗潜力。与经典的银屑病治疗方法相比，免疫抑制剂和生物制剂均可加重银屑病患者的代谢紊乱，S1P信号通路调节剂可能成为治疗银屑病的新疗法。然而，S1P及其信号调节剂对银屑病的疗效和作用机制尚未完全阐明。因此，我们回顾了以往的文献，包括S1P及其信号调节剂治疗银屑病的临床和临床前研究，并对其治疗效果进行了定量分析。此外，我们还从表型和机制两个方面对可能的治疗靶点进行了定量和定性的分析。

    目的：探讨S1P及其信号调节剂治疗银屑病样皮炎的疗效及可能机制

    方法：搜索了6个数据库，直到2021年5月8日，以寻找报告S1P及其信号调制器的研究。两位评价者独立地从登记的研究中提取信息。使用SYRCLE的偏差风险工具评估方法学质量。采用Revman5.3软件对数据进行统计分析。对于临床研究，银屑病面积和严重程度指数评分是主要结果。在临床前研究中，我们从表型和机制方面阐明了S1P及其调节因子在银屑病中的作用。

     结果：这项研究包括一项随机、双盲、安慰剂对照试验和九项动物研究。综合结果显示，与对照组相比，S1P受体激动剂[平均差值(MD)：−6.80；95%可信区间(CI)：−8.23至−5.38；p<0.00001]和鞘氨醇激酶2抑制剂(MD：−0.95；95%CI：−1.26至−0.65；p<0.00001)可减轻小鼠银屑病样皮炎。S1P受体激动剂治疗银屑病的机制可能与降低白细胞数、局部淋巴结重量、白细胞介素-23mRNA水平和CD3+T细胞百分率有关(p<0.05)。鞘氨醇激酶2抑制剂可能通过减轻脾脏重量和细胞数量来改善小鼠的银屑病(p<0.05)。

   结论：S1P受体激动剂和鞘氨醇激酶2抑制剂可能是通过降低免疫反应和炎症因子治疗银屑病的潜在方法。

文献来源：Liu L,  Wang J,  Li HJ,Sphingosine-1-Phosphate and Its Signal Modulators Alleviate Psoriasis-Like Dermatitis: Preclinical and Clinical Evidence and Possible Mechanisms，Front Immunol 2021;12