Science Advances：6次入院治疗！连漫威英雄”金刚狼“都畏惧的这种癌症，到底因何而起？

随着分子生物学技术、特别是DNA测序技术的进步，人们对癌细胞基因组的认识变得全面、细化和深入，并开始不断修正“癌症发生与基因突变”之间关联性的认知。传统观念认为，多数癌症发病要怪“坏运气”，也就是健康细胞在分裂过程中发生的DNA复制随机错误，而遗传和环境因素影响相对较小。

近日，美国范安德尔研究所的科研团队发现，促进黑色素瘤产生基因突变的的主要因素源自于阳光推动下DNA的化学转化，而不是DNA复制错误。该研究结果颠覆了长期以来人们关于黑色素瘤潜在致病机制的认知，强化了提前预防癌症的重要性，并为调查其他癌症的起源开辟了一条新的道路。

相关研究以The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing为题发表于《Science Advances》杂志。

黑色素瘤是由皮肤或者其他器官黑色素沉淀产生的肿瘤，十分容易转移，且晚期死亡率极其高。在大荧幕驰骋了十多年的“金刚狼”休杰克曼就饱受皮肤癌的折磨，前后复发6次，最终结束了自己的演艺生涯。

众所周知，黑色素瘤的DNA突变是所有癌症中最多的，这主要与阳光照射有关，特别是一种称为紫外线 B （UVB）的辐射，大规模测序数据显示，暴露于UVB会损害皮肤细胞以及细胞内的DNA。

以往的研究发现，UVB辐射会诱导各种形式的DNA损伤，产生诱发皮肤癌的主要产物“环丁烷嘧啶二聚体(CPD)”与“嘧啶(6-4)嘧啶酮二聚体(6-4)光产物”，因此，通过特定修复酶去除 CPD 或 (6-4) 光产物可对皮肤癌产生强大的保护，并能完美的解释黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌中 C-to-T 和 CC-to-TT 高频率的双突变。

胞嘧啶脱氨基 CPD 的序列特异性及其与黑色素瘤突变的关系

然而，在这项最新的研究中，科研人员发现了一种产生治癌突变的新机制，即当UVB 辐射击中DNA中的碱基序列时，会严重影响其稳定性，发生“前突变”，导致存在于信使分子 RNA 中但不存在于 DNA 中的化学碱基“胞嘧啶”发生化学变化，转化为尿嘧啶。

CPD 脱氨基和潜在诱变

但值得注意的是，这种突变可能不会立刻诱导细胞癌变，它们像一个个“潜伏者”，随着时间的推移与紫外线刺激次数的增加，这些危险人物逐渐苏醒，一旦时机成熟，便会露出“真面目”。

因此，为了有效的治疗和预防癌症，亟需找出突变的来源，而研究人员开发的一种“圆形损伤测序法（CD-seq）”似乎使抗击癌症成为可能，该方法在基因组和单碱基水平上分别绘制UVB照射后人体细胞中的 CPD 和脱氨基 CPD含量。

CD-seq的轮廓

研究指出，该测序法能够将DNA损伤处“破坏”，将其诱导成环状，然后基于PCR技术进行扩增，一旦DNA数量达到要求，就可通过新一代测序技术精准锁定断裂处存在哪些DNA碱基。

该研究的作者之一、美国温安洛研究所的Pfeifer教授表示：“安全的防晒措施非常重要。在这项研究中发现，暴露于UVB光下10-15 分钟足以引起前突变”。未来，Pfeifer 及其同事计划将这种强大的技术应用于不同类型癌症中。

原始出处：

Seung-Gi Jin， et al. The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing. Science Advances 30 Jul 2021： Vol. 7， no. 31， eabi6508. DOI： 10.1126/sciadv.abi6508.