心血管疾病仍然是导致死亡和发病的主要原因，估计全世界每年有1790万人死于心血管疾病。他汀类药物和9型原蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin (PCSK9) 抑制是降低心血管疾病风险的有效策略；PCSK9是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的重要调控因子，已成为降胆固醇药物开发的另一个重要靶点。
但是，短期随机对照试验数据表明，PCSK9抑制具有潜在的神经认知副作用。该研究旨在评估长期抑制PCSK9和使用他汀类药物对神经认知功能预后的影响。
研究人员从主要基于欧洲祖先的全基因组关联研究中提取了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR) 和PCSK9的单核苷酸多态性，并进行了药物靶向的孟德尔随机化，利用一系列结果来捕捉认知和痴呆的复杂方面，解析基于药物的PCSK9和HMGCR抑制的潜在神经认知影响。
PCSK9和HMGCR抑制对认知和痴呆的影响
通过来自约74万名受试者联合样本的数据，研究人员观察到与遗传PCSK9抑制相关的中性认知谱，即PCSK9抑制对认知表现、记忆表现或皮层表面积没有显著影响。但是，研究人员观察到HMGCR抑制与认知能力（β -0.082，p=0.03）、反应时间（β 0.00064，p=0.0002）和皮层表面积（β -0.18，p=0.03）变差相关。PCSK9和HMGCR抑制均不影响阿尔茨海默病进展或路易体痴呆风险的生物标志物。孟德尔随机化方法对不同的遗传多效性假设的一致性结果加强了因果推断。
通过广泛的认知功能和痴呆终，该研究未找到PCSK9对神经认知功能不良影响的遗传证据。相反，研究人员观察到了与HMGCR抑制相关的不良神经认知影响，这可能被使用他汀类药物对心血管的益处所抵消，但尽管如此，仍值得警惕。
原始出处：
Rosoff D, Bell A, Jung J, et al. Mendelian Randomization Study of PCSK9 and HMG-CoA Reductase Inhibition and Cognitive Function. J Am Coll Cardiol. 2022 Aug, 80 (7) 653–662. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.05.041.
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