Blood：JAK1/2抑制剂与BCL2抑制剂联用或能打破骨髓微环境的保护作用

2017-06-19 xiaoxiao MedSci原创

骨髓（BM）为支持白血病细胞的存活并影响其对治疗药物的反应提供了一个保护性微环境。在急性髓系白血病（AML）中，复发率很高的部分原因可能是由于目前的治疗不能有效地克服骨髓微环境的保护作用。为了更好地了解骨髓微环境对AML药物反应的影响，来自芬兰、挪威、西班牙的研究人员对304种抑制剂（包括已批准和正在临床实验中）进行了综合评价；并比较了他们在骨髓基质衍生条件和在标准培养条件下，原发性AML细胞的体

骨髓（BM）为支持白血病细胞的存活并影响其对治疗药物的反应提供了一个保护性微环境。在急性髓系白血病（AML）中，复发率很高的部分原因可能是由于目前的治疗不能有效地克服骨髓微环境的保护作用。为了更好地了解骨髓微环境对AML药物反应的影响，来自芬兰、挪威、西班牙的研究人员对304种抑制剂（包括已批准和正在临床实验中）进行了综合评价；并比较了他们在骨髓基质衍生条件和在标准培养条件下，原发性AML细胞的体外反应。

在骨髓基质标准条件下，AML患者的细胞对化合物的敏感性明显减少了12%，包括拓扑异构酶II，B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤2（BCL-2）和大多数酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。TKI敏感性的降低最为明显，且这类患者的样本中携带FLT3或PDGFRβ突变。

相比之下，衍生条件能增加对Janus kinase（JAK）抑制剂的敏感性。在骨髓基质细胞衍生条件的具体药物能增加细胞活力和耐药性，这是由于骨髓基质细胞分泌因子介导其他信号转导通路的激活，并涉及一个从BCL2到BCLXL依赖细胞生存的转换。此外，在不同的体外模型和AML异种移植小鼠体内模型模型中，JAK1/2抑制剂Ruxolitinib使AML患者细胞恢复对BCL2抑制剂Venetoclax的敏感性。

这些发现突出了：在急性髓系白血病患者中，JAK抑制剂能抵消骨髓基质微环境引起的对BCL2抑制剂的抗性的潜在可能性。

原始出处：

Karjalainen R, Pemovska T,et al.JAK1/2 and BCL2 inhibitors synergize to counteract bone marrow stromal cell-induced protection of AML.Blood. 2017 Jun 15. pii: blood-2016-02-699363. doi: 10.1182/blood-2016-02-699363. [Epub ahead of print]

作者：xiaoxiao

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