Nat Commun：BRD4介导p53抑制作用是急性髓性白血病的联合治疗靶标

2021-01-18 xiaozeng MedSci原创

急性髓性白血病（AML）是一种典型的致死性分子异质性疾病，目前几乎没有针对该疾病的广谱的治疗靶标。

急性髓性白血病（AML）是一种典型的致死性分子异质性疾病，目前几乎没有针对该疾病的广谱的治疗靶标。尽管对AML的分子生物学研究已有一定的进展，然而改善患者的临床结局仍迫在眉睫。

2019年，确诊AML的患者的5年生存率仍低于30％。AML作为一种遗传学和表观遗传学上的异质性疾病，其特征表现为疾病的复发并伴随着染色体结构变化的多样性和不同功能亚型相关的基因突变。除了患者之间的疾病异质性之外，在个别的AML患者中也观察到了明显的亚克隆异质性。而这些疾病特征也成为了寻找新型广谱靶向药物的主要障碍。

既往研究显示，大多数的AML保留了野生型的TP53，该基因编码促凋亡肿瘤抑制因子p53。而能够激活野生型p53的MDM2抑制剂（MDM2i）以及靶向BET家族共激活因子BRD4的BET抑制剂（BETi）均显示出积极的临床前活性，但二者作为单一药物的临床活性有限。

MDM2和BET抑制剂联合使用增强野生型TP53对AML细胞的杀伤

鉴于这两种药物在原则上均可以靶向广泛的AML分子亚型，且二者具有不同的作用方式，因此该研究旨在探究MDM2i和BETi联合使用的效果。

在该研究中，研究人员发现在AML细胞系、原代人成骨细胞和小鼠模型中，MDM2i和BETi的联合使用相比于单一药物具有更好的毒性增强效果。进一步机制研究也证实了该有效的药物组合如何协同诱导促凋亡的p53靶基因。BETi能够从p53靶基因中清除BRD4的抑制形式，从而增强MDM2i诱导的p53活化。

在小鼠模型中MDM2和BET抑制剂协同去除AML

综上，该研究结果显示，野生型TP53和BRD4这一转录抑制因子或可成为AML的潜在广谱合成治疗靶标。

原始出处：

Latif, AL., Newcombe, A., Li, S. et al. BRD4-mediated repression of p53 is a target for combination therapy in AML. Nat Commun 12, 241 (11 January 2021).

作者：xiaozeng

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