【Hypertension】平滑肌Ythdf2缺失通过调节Myadm转录稳定性改善肺动脉高压血管重构

肺动脉高压（PH）是一种严重的心血管疾病，其特征是肺动脉内压升高，导致右心室功能不全和肺循环改变。N6-甲基腺苷（m6A）修饰是一种RNA上的重要化学修饰，近年来越来越多的研究表明，m6A修饰及其调节因子在PH的发病机制中起着关键作用。

Ythdf2（YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2）是一个m6A读取蛋白，其主要作用是识别并降解m6A修饰的mRNA。在PH中，Ythdf2的过度表达导致m6A修饰的mRNA的降解，进而影响了肺血管平滑肌细胞（PASMCs）的功能。然而，尽管有关Ythdf2在PH中的作用已有所了解，但其在PASMCs中的具体作用及其对PH发展的影响仍不十分清楚。

本研究利用人类和实验性PH模型，对Ythdf2在PASMCs中的表达和生物学功能进行了深入研究。结果表明，在PH患者和啮齿动物模型中，Ythdf2在PASMCs中显著上调。为了进一步了解Ythdf2在PH中的作用机制，研究人员使用平滑肌细胞特异性Ythdf2缺陷小鼠模型进行了研究。结果显示，Ythdf2缺陷能够显著改善PASMC的增殖、右心室肥大、肺血管重塑和PH的发展，这表明Ythdf2在PH中起着重要作用。

示意图：显示了巨噬细胞或肺动脉平滑肌细胞中的 YTHDF1 和 YTHDF2 在 PH 发病过程中促进血管重塑的机制。

进一步的实验表明，Ythdf2通过稳定Myadm mRNA的方式促进了PASMC的增殖和PH的发展。Myadm是一个重要的基因，与PASMC的增殖和血管重塑密切相关。Ythdf2的过度表达导致了Myadm mRNA的稳定性增加，进而促进了PASMC的过度增殖，从而加剧了PH的发展。此外，研究人员还发现，沉默Myadm能够抑制Ythdf2依赖性的PASMC增殖，这为进一步探索PH的治疗方法提供了新的思路。

综合而言，本研究揭示了Ythdf2在PH中的重要作用，特别是在PASMC增殖和血管重塑过程中的作用。这些发现为进一步研究PH的发病机制和开发治疗方法提供了重要的理论基础，也为针对Ythdf2的靶向治疗提供了新的思路。

参考文献：

Wang J, Shen Y, Zhang Y, Lin D, Wang Q, Sun X, Wei D, Shen B, Chen J, Ji Y, Fulton D, Yu Y, Chen F, Hu L. Smooth Muscle Ythdf2 Abrogation Ameliorates Pulmonary Vascular Remodeling by Regulating Myadm Transcript Stability. Hypertension. 2024 Jun 4. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.22801. Epub ahead of print. PMID: 38832511.