重症医学：瑞芬太尼:重症监护病房镇痛镇静应用的综述
2019-08-12 吴燕妮 重症医学
瑞芬太尼是一种芬太尼的4-苯胺哌啶衍生物，是一种超短效μ-阿片受体激动剂，可用于重症监护病房（ICU）中的机械通气患者，提供镇痛和镇静作用。 应用瑞芬太尼行镇痛为基础的镇静，对ICU中的机械通气患者来说，是一种有用的选择。其独特的特性（例如非器官依赖代谢、缺乏堆积、快速失效）使其不同于其他阿片类药物。在ICU机械通气患者中，瑞芬太尼至少与对比的阿片类药物如芬太尼、吗啡和舒芬太尼一样有效，可提
总结/摘要
瑞芬太尼是一种芬太尼的4-苯胺哌啶衍生物，是一种超短效μ-阿片受体激动剂，可用于重症监护病房（ICU）中的机械通气患者，提供镇痛和镇静作用。
应用瑞芬太尼行镇痛为基础的镇静，对ICU中的机械通气患者来说，是一种有用的选择。其独特的特性（例如非器官依赖代谢、缺乏堆积、快速失效）使其不同于其他阿片类药物。在ICU机械通气患者中，瑞芬太尼至少与对比的阿片类药物如芬太尼、吗啡和舒芬太尼一样有效，可提供缓解疼痛和镇静作用。此外，它可提供快速和可预测的拔管，以及在一些研究中，与对比的药物相比，（瑞芬太尼）与更短的机械通气持续时间和更快的ICU出科有关。此外，瑞芬太尼在该患者群体中通常耐受良好。因此，瑞芬太尼是目前可用于ICU机械通气患者管理的药物制剂的一个受欢迎的补充。
瑞芬太尼是芬太尼的4-苯胺基哌啶衍生物，含有一个丙酸甲酯键。它是超短效的，并且有镇痛作用，与其对μ受体的激动活性一致。与瑞芬太尼相比，其主要代谢产物瑞芬太尼酸的活性可忽略不计。瑞芬太尼可快速起效（≈1分钟）和停药后快速失效（≈3-10分钟）。在接受瑞芬太尼长达72小时的手术后或内科ICU患者中，肾功能损害或延长输注的并没有在临床上显著延长它失效时间。在ICU机械通气患者中，在10天治疗后，瑞芬太尼的中位失效时间明显短于吗啡或芬太尼。
瑞芬太尼对血液动力学的影响符合阿片类药物的典型特征（例如降低血压和心率）。在ICU患者中，瑞芬太尼通常与可接受的血液动力学稳定程度相关。在急性脑损伤或者接受神经外科手术的ICU机械通气患者中，接受瑞芬太尼、芬太尼和吗啡的患者在平均颅内压（ICP）或脑灌注压方面无显着差异。然而，在另一项研究中，与基线相比，在合并严重创伤性脑损伤的机械通气患者中， 使用瑞芬太尼，ICP显着增加、脑灌注压显着降低。
瑞芬太尼迅速分布全身，并呈线性、剂量依赖性、多室药代动力学。该药物经历广泛的血管外代谢，并通过肝外、非特异性血液和组织酯酶快速代谢为瑞芬太尼酸。与肾功能正常或有轻度肾功能不全的ICU患者相比，接受该药长达72小时的中至重度肾功能不全的ICU患者的瑞芬太尼的药代动力学无显著的临床改变。在有严重慢性肝病的患者中，瑞芬太尼的药代动力学也无显著的临床改变。瑞芬太尼的持续输注半衰期≈3-4分钟，不论输注持续时间。接受瑞芬太尼的儿科患者中会发生年龄相关的清除率和分布容积的变化。
治疗效果
一些精心设计的试验，在术后、创伤和/或内科（n≥20）的ICU机械通气患者中，使用瑞芬太尼行以镇痛为基础的镇静，与使用吗啡、芬太尼或舒芬太尼行以镇痛为基础的镇静作比较。
瑞芬太尼能为ICU机械通气患者提供有效的镇痛为基础的镇静。使用瑞芬太尼，78％的时间可获得最佳镇静。此外，瑞芬太尼的最佳镇静时间和患者的无疼痛或轻度疼痛的小时百分比与芬太尼或吗啡相似。另外，与瑞芬太尼相比，芬太尼和吗啡方案通常需要更大的额外镇静，但舒芬太尼方案则不然。
在恢复参数方面，瑞芬太尼至少与芬太尼、吗啡和舒芬太尼一样有效。在一些研究中，包括一项关于长期机械通气的研究，瑞芬太尼的机械通气时间明显短于芬太尼或吗啡。此外，在一些研究中，瑞芬太尼的拔管时间明显短于芬太尼、吗啡或舒芬太尼，ICU出科时间短于芬太尼或吗啡。两项研究指出瑞芬太尼缺乏耐受性，尽管在另一项研究中瑞芬太尼受试者的耐受性为29%。根据一项预期成本-结果分析的结果，基于瑞芬太尼的治疗方案也可能与节省员工成本相关。
在一项随机、非盲试验中，瑞芬太尼与急性脑损伤或接受神经外科手术的ICU机械通气患者的快速、可预计的镇静相关。与联用芬太尼或吗啡的接受以安眠药为基础的镇静方案的患者相比，使用瑞芬太尼行镇痛为基础的镇静的患者，神经学评估期间内患者间变异度明显更少。使用瑞芬太尼的接受机械通气的患者，其拔管明显早于接受基于吗啡的方案的患者。在一项回顾性研究中，接受l颅脑手术的ICU机械通气患者中，使用瑞芬太尼加丙泊酚的拔管时间和ICU出科时间也明显短于使用芬太尼加咪达唑仑的患者。
在3-16岁的脊柱整形手术后接受机械通气的儿科患者中，瑞芬太尼提供了与芬太尼相似的镇痛为基础的镇静。瑞芬太尼在机械通气的新生儿中也有疗效。
在ICU严重烧伤患者换药期间，瑞芬太尼提供充分镇痛，静脉输注瑞芬太尼可有效减少使用舒芬太尼镇静的ICU术后机械通气患者在气管内吸痰时的应激。
耐受性
瑞芬太尼在接受机械通气的ICU患者中通常耐受良好。接受瑞芬太尼时最常发生的不良事件与它的μ-阿片受体激动特性有关（如心动过缓、低血压）。
在接受短期机械通气达≈3天的ICU患者中，瑞芬太尼的耐受性通常与芬太尼或吗啡类似。就经历药物相关不良反应的患者比例而言，接受瑞芬太尼和吗啡（22%对比16%），或者接受瑞芬太尼和芬太尼（23%对比17%）没有显著差异。此外，接受瑞芬太尼和芬太尼的患者在低血压、恶心、发热或者呕吐的发生率没有显著差异。
在机械通气达10天的重症患者中，11%受试者和8%接受对比方案（咪达唑仑和芬太尼或吗啡）的患者发生药物相关不良反应。接受瑞芬太尼最常发生的不良事件（≥5%患者患者，不一定为药物相关）包括低血压、房颤和呕吐。两个治疗组均未出现肌肉僵硬。
瑞芬太尼在接受机械通气的ICU儿科患者中通常也耐受良好。
1、引言
大多数入住ICU的患者在住院期间的某个时间段需要接受镇痛和镇静治疗。不充分或者不恰当地使用镇静或镇痛可能导致不必要的疼痛、睡眠障碍和焦虑，并且可能加重意识模糊和谵妄。
因此，ICU医师的主要挑战之一是提供和保持患者舒适。ICU内患者和疾病谱的广泛，要求个体化治疗方法，考虑到个体间变异和疾病导致的不同药物的药效动力学和药代动力学的改变。
阿片类药物是一种大手术后和危重患者中常用的镇痛剂。瑞芬太尼是一个选择性、超短效μ-阿片受体激动剂。辅助静脉输注瑞芬太尼在全身麻醉中的有效性和耐受性已在许多接受外科手术的患者中得到了充分证明。这篇文章回顾ICU中接受镇静和镇痛的患者，静脉输注瑞芬太尼的效果，主要关注其在机械通气患者中的使用。
2、药效动力学特性
此前已经复习了瑞芬太尼的药效动力学特性并在表I中总结；这一节关注与ICU环境最相关的药物特性。
瑞芬太尼是芬太尼的4-苯胺基哌啶衍生物，含有一个丙酸甲酯键。它是高活性和超短效的，并且与它的μ-受体激动活性一致，表现出镇痛作用（表I）。瑞芬太尼的主要代谢物瑞芬太尼酸（GR90291）（见于第3节），对比起原形药物，其药理活性可以忽略不计。
瑞芬太尼能快速起效（≈1分钟），并且在停药后作用快速失效（≈3-10分钟）（表I）。根据一个纳入40名术后或内科ICU患者的研究，其中肾功能正常或轻度肾功能受损的患者（肌酐清除率[CLCR]≥3 L/h [≥50 mL/min]）对比中度至重度肾功能损伤的患者(CLCR＜3L/h [＜50 mL/min]），肾功能损害和延长输注并没有在临床上显著延长瑞芬太尼的失效时间[10]。接受静脉输注瑞芬太尼（初始输注速率0.1–0.15μg/kg/min，滴定至有效）达72小时的患者。在24小时及72小时，观察到中度至重度肾功能损害的患者的失效时间的变异度增加并且更大；这些差异是有统计学意义的(p<0.05对比正常肾功能/轻度肾功能损伤组）但不是临床显著的。在72小时，两组的平均失效时间的差异是16.5分钟。
停药后，瑞芬太尼（3-10分钟）显示出比阿芬太尼（5-20分钟）、芬太尼（20-30分钟）或吗啡（180-240分钟）更短的作用时间（由Mason回顾）。此外，在一个ICU机械通气患者的研究中，在10天的治疗后，瑞芬太尼的中位失效时间显著短于吗啡或芬太尼（表I）。
瑞芬太尼对血流动力学的作用符合典型的阿片类作用（如降低血压和心率）（表I）。在ICU患者，瑞芬太尼通常与可接受的血流动力学稳定性有关，包括在如气管内吸痰等操作期间（表I）。例如，接受瑞芬太尼或芬太尼的ICU机械通气患者在加权平均心率(88.3对比88.6次/分)或平均动脉压(80.9对比79.6mmHg)方面没有显著差异。然而，在一个剂量范围研究中，输注速率≥0.1μg/kg/min时，瑞芬太尼与心率和血压临床上显著下降有关，并且在另外一项研究中，瑞芬太尼的平均动脉压明显低于吗啡（关于实验设计细节见第4.1节）。
一项剂量范围研究中，瑞芬太尼输注速率＞0.05μg/kg/min时，危重患者发生呼吸驱动抑制（表I）。在ICU机械通气患者中，瑞芬太尼拔管后的自主呼吸恢复明显优于吗啡（表I）。
急性脑损伤或进行神经外科手术的ICU机械通气患者中，接受瑞芬太尼、芬太尼和吗啡的患者的平均颅内压（ICP）或脑灌注压没有显著差异（表I）。另外，输注瑞芬太尼对创伤性脑损伤的ICU机械通气患者的ICP、脑灌注压或脑血流速度没有明显作用（表I）。然而，在另外一项研究，与基线对比，在严重创伤性脑损伤的ICU机械通气患者中使用瑞芬太尼，ICP明显升高、脑灌注压明显下降（表I）。同样看到，在气管内吸痰后ICP从基线明显升高。
3、药代动力学特性
瑞芬太尼的药代动力学特性先前已由Scott和Perry回顾(包括关于健康志愿者和接受手术的患者的数据）。这节简要概述了与ICU环境相关的药物的药代动力学。使用动脉血标本行瑞芬太尼药代动力学评估。
瑞芬太尼迅速分布全身，并呈线性、剂量依赖性、多室药代动力学。药物大于70%与血浆蛋白结合并且通过血脑屏障快速达到平衡。瑞芬太尼同样通过胎盘但没有报道对新生儿的临床相关作用。
瑞芬太尼经历广泛的血管外代谢，并通过肝外、非特异性血和组织酯酶快速代谢为主要代谢产物—基本上无活性的羧酸代谢物-瑞芬太尼酸。这一非器官依赖清除使得该药物在ICU环境中特别有用，因为危重的ICU患者常有一定程度的器官功能障碍。的确，对比起肾功能正常或者轻度受损[CLCR]≥3 L/h [≥50 mL/min]）的ICU患者，中度至重度肾功能损害(CLCR＜3L/h [＜50 mL/min]）的ICU患者接受瑞芬太尼达72小时，其药代动力学并没有有临床意义的改变（表II）。瑞芬太尼的分布容积和清除率值的个体间变异度更高，但组间没有显著差异。
大部分（≥88%）瑞芬太尼酸由肾脏清除，在合并中度至重度肾功能损害的ICU患者中这一代谢产物会有所堆积。然而，这种堆积可能没有临床相关，因为对比起瑞芬太尼，瑞芬太尼酸效率很低。中度至重度肾功能损害患者的代谢率（反应稳态下的瑞芬太尼酸和瑞芬太尼浓度的比率）大约是肾功能正常至轻度肾功能损害患者的8倍（116对比11.5，p＜0.0001）。对应CLCR的下降，平均瑞芬太尼酸清除率成线性下降；对比起肾功能正常/轻度肾功能损害组，中度至重度肾功能损害的患者清除率明显下降约75%（表II）。
瑞芬太尼和瑞芬太尼酸在肾功能正常或轻度损害的患者上表现为三室模型药代动力学，而对于大部分中度至重度肾功能损害患者，二室模型已经足够。
在肾衰患者，药代动力学模型预测在持续输注瑞芬太尼0.15μg/kg/min 6天后瑞芬太尼酸浓度将达到稳态；这些浓度不大可能超过在中度-重度肾功能损害的患者身上观察到的浓度。
已经报道，在非ICU环境下，对比健康对照，在过去24小时接受血液透析的终末期肾衰患者，清除率和终末消除半衰期(t1/2β)显著(p<0.05)减少。然而，这些减少在临床上是适度的，并且可以用血液透析后不久Vd减少来解释。此外，对比健康对照（n=10），在重度慢性肝脏疾病患者中（n=10），瑞芬太尼的药代动力学没有显著的临床改变。
持续输注半衰期（即持续输注旨在维持恒定的有效部位浓度后，有效部位浓度减少至50%的时间）约为3-4分钟，不考虑瑞芬太尼的输注持续时间。对比起t1/2β，持续输注半衰期可能更加适合用于测量瑞芬太尼清除率。相反的，输注舒芬太尼、阿芬太尼和芬太尼后的持续输注半衰期分别为33.9、58.5和262.5分钟；研究药物输注达4小时。
基于一个非稳态人群模型分析，在20名健康志愿者，同时静脉输注瑞芬太尼和丙泊酚导致瑞芬太尼的中央Vd（Vc）和分布清除率分别显著减少41%和41%。丙泊酚的药代动力学未受影响。
3.1 特殊患者人群
年龄相关的清除率和稳态下的Vd（Vdss）改变见于静脉接受单次5μg/kg瑞芬太尼剂量的行外科手术的儿科患者（n=34）。年龄0-2月(90.5mL/min/kg)，以及＞2月至＜2岁(92.1mL/min/kg)的患者，对比2-18岁(46.5–76.0 mL/min/kg）的患者，平均瑞芬太尼清除率显著(p<0.05)增加。0-2月的患者(452.8 mL/kg）的平均Vdss显著高于更老的患者(223.2–307.9 mL/kg)。t1/2β(3.4–5.7 min)没有显著的年龄相关改变，反映清除率与年龄的反比关系。
在健康成人志愿者，年龄从20-85岁，Vc和清除率大约分别减少25%和33%。用于全麻中时，处方信息建议年龄＞65岁时，瑞芬太尼的初始剂量应减少50%。然而，因为更低的初始剂量，重症监护环境中的老年人不需要减少初始剂量（第7节）。
4、疗效
4.1 ICU机械通气患者中的效果
早期试验（4.1.1节）以及对比瑞芬太尼和其他阿片类药物的试验（4.1.2节）已经测试了入住ICU接受机械通气的成人患者中，使用静脉瑞芬太尼以提供镇痛为基础的镇静的效果。试验也测试儿科ICU机械通气患者的使用瑞芬太尼的效果（4.1.3节）。
4.1.1 早期试验
ICU机械通气患者中瑞芬太尼的效果首先在非对照试验中进行评估(n=46,n=10和n=132)。那些试验中的患者经历大型非心脏手术或因为呼吸功能不全需要机械通气，是危重患者，或者接受冠脉旁路移植（CABG）手术。需指明，平均患者年龄为63或68岁，接受瑞芬太尼达78小时（中位持续时间9.8小时）或中位时间4.8小时（术后输注时间）。一个试验使用Ramsay镇静量表（RSS：1=患者焦虑或激越，至6=无反应）和舒适量表中的呼吸反应分项分数（CSRR：1=无咳嗽或自主呼吸，至5=人机对抗、咳嗽或窒息）来评估镇静。1个试验作为摘要提供。
ICU机械通气患者使用瑞芬太尼镇静后可快速恢复，46位患者中31位（68%）在中断药物后15分钟内拔管，和40位患者（87%）在45分钟内拔管[52]。瑞芬太尼的初始输注速率为0.15μg/kg/min并且以0.05μg/kg/min的增量滴定（平均输注速率0.14μg/kg/min）。镇静不充分时可给予咪达唑仑1-3mg，颤抖或高血压时给予可乐定0.5μg/kg/min。46位患者中17位（37%）患者应用瑞芬太尼单药治疗可提供充分镇痛和镇静。
在1个剂量范围研究中，接受压力支持模式的机械通气的危重患者应用低剂量瑞芬太尼（≤0.05μg/kg/min）可获得有效镇静。初始输注瑞芬太尼0.02μg/kg/min，并且每30分钟增加至0.05、0.1、0.15、0.2和0.25μg/kg/min。0.05μg/kg/min的瑞芬太尼能改善患者对呼吸机的适应并提供镇静（RSS≥2；对比基线p＜0.05）而不丧失意识。在这个剂量下，CSRR为3分，与基线相同。瑞芬太尼＞0.05μg/kg/min时，双频指数（BIS；一种意识水平的脑电图指数）较基线明显减少。然而，气道粘膜刺激增加BIS至清醒病人的值。
在1个多中心研究中，瑞芬太尼促进行CABG手术的患者早期拔管。接受瑞芬太尼1μg/kg/min的患者在手术结束后能服从指令的中位时间是4小时，术后有充足的呼吸的中位时间是5.2小时，以及术后可以拔管的中位时间是6.1小时。有报道，符合早期拔管的患者的ICU出科的平均时间明显更短（18.5对比43.8小时; p < 0.001）。
4.12 与其他阿片类相比
这一节主要聚焦精心设计的≥20位患者的对照试验（不讨论早期、较小的试验结果）。对比ICU机械通气患者应用瑞芬太尼、吗啡、芬太尼或舒芬太尼行镇痛为基础的镇静的方案的研究。研究是随机的，并且指出是双盲或非盲和/或多中心或单中心设计。
试验包括术后、创伤和/或内科患者；1个研究急性脑损伤或行神经外科手术的患者的试验将单独讨论。一些试验仅纳入肾功能正常的患者或轻度肾功能受损的患者。患者平均年龄为47-63岁。
在大多数研究，瑞芬太尼滴定至获得满意的镇痛水平，当需要额外的镇静时给予咪达唑仑或丙泊酚，尽管在2个试验中，所有的患者接受瑞芬太尼和丙泊酚或咪达唑仑。一些试验同样以对比的阿片类药物滴定后，如果需要则随后给予咪达唑仑或丙泊酚，而在另一些试验一同给予对比的阿片类药物和咪达唑仑或丙泊酚。后两项研究使用镇静为基础的方案，催眠药作为镇静的主要变量。一项针对CABG手术患者早期拔管的研究，对比使用瑞芬太尼和芬太尼（都与异氟醚和丙泊酚联用）行快速心脏麻醉的效果。这些试验使用的药物剂量的细节在表III和IV中给出或在随后的文本中探讨。
CABG手术后的机械通气时间＜5小时，而在其他大多数研究达≈3天。有急性脑损伤或接受神经外科手术的患者接受机械通气达5天并且在两2个长期研究中，患者机械通气达≈10天。
规定主要终点包括到达ICU至符合出科标准的时间、药物启动至拔管的时间、最佳镇静时间的平均百分比、最佳镇静时间百分比内的患者间变异度和神经病学评估平均时间的患者间变异度。
使用镇静躁动评分（SAS；1=不能唤醒，至7=危险躁动）或RSS评估镇静。最佳镇静被定义为SAS 3-4分、4分或1-3分，或RSS 2-5分。根据6点疼痛强度量表评估镇痛（1=无痛，至6=最严重的疼痛）。
一个研究仅能以综述获取。
瑞芬太尼能在ICU中为机械通气患者提供有效的镇痛为基础的镇静。使用瑞芬太尼78%的时间（表III）可获得最佳镇静。此外，瑞芬太尼提供的最佳镇静的时间与芬太尼或吗啡的大致相似，尽管在一项试验中瑞芬太尼的最佳镇痛时间（主要终点）明显长于吗啡（表III）。在2项研究中，接受瑞芬太尼、芬太尼或吗啡的患者在维持阶段镇静的最佳持续时间的患者间变异度（主要终点）没有显著差异。这些研究中的其中1个，1名接受瑞芬太尼没有达到SAS 4分的患者（被认为跟研究药物没有关系）被排除出分析，瑞芬太尼的变异度明显比芬太尼小（P=0.009）。
接受瑞芬太尼和吗啡的患者的无痛或轻微疼痛（即，疼痛强度量表1或2）的时间百分比相似(94.5% 对比 93.9%和95.6% 对比 92.6%)。平均2.6%和3.1%的患者在接受瑞芬太尼和芬太尼维持阶段至少有中度疼痛。然而，对比芬太尼受试者，瑞芬太尼受试者在拔管时(1.4% 对比 6.5%；p=0.013)、拔管后(3.6% 对比 10.2%；p=0.001) 和治疗后(5.1% 对比 13.5%；p=0.001)经历中度疼痛的比例明显更高，可能反映瑞芬太尼的快速失效。
芬太尼和吗啡的方案通常比瑞芬太尼更多的需要额外的镇静，尽管仅1项试验提供这些数据的统计学分析（表III）。35%使用瑞芬太尼和40%使用芬太尼的患者额外输注丙泊酚，22%和27%，以及30%和45%使用瑞芬太尼或吗啡的患者加用咪达唑仑。另外，在长期研究中，26%使用瑞芬太尼的患者没有接受咪达唑仑。
在一项研究，相比舒芬太尼受试者，瑞芬太尼受试者的咪达唑仑的需求似乎更高，尽管没有报道统计学分析（表III）。另外，在一项随机、双盲试验中，20名手术后或创伤后入住ICU的机械通气患者，使用瑞芬太尼≈0.18μg/kg/min加丙泊酚2.1mg/kg/h和舒芬太尼0.05μg/kg/h加丙泊酚1.3mg/kg/h（平均剂量）可提供有效的镇静和镇痛（中位RSS 3分）；瑞芬太尼受试者的丙泊酚剂量明显高于舒芬太尼受试者(p=0.012)。然而，瑞芬太尼的镇静恢复比舒芬太尼更快；停用阿片输注10分钟内，RSS评分为1.5对比3分(p=0.015).
在参数恢复方面，瑞芬太尼至少和芬太尼、吗啡以及舒芬太尼一样有效（表III）。在一些研究，包括一项测试长期机械通气的研究，瑞芬太尼的机械通气时间明显短于芬太尼或吗啡（一项研究的主要终点）【表III】。研究之间对于机械通过持续时间的定义有所不同（见表III的定义）。
另外，接受瑞芬太尼的患者的拔管时间一般＜3小时，并且瑞芬太尼的拔管时间明显短于芬太尼、吗啡或舒芬太尼（表III）。在某些研究，瑞芬太尼的ICU出科时间也短于芬太尼或吗啡（表III）。
瑞芬太尼和芬太尼为基础的方案使得接受CABG手术的患者可以早期拔管。入ICU至拔管的中位时间≈3.5小时，而中位ICU停留时间＜1天（表III）。这项研究的局限是瑞芬太尼的输注是跟推注剂量的芬太尼对比的；一个事后分析提示这个剂量方案是不均等的。
2项研究注意到瑞芬太尼没有耐受性。在一个短期研究中，瑞芬太尼第一小时中位输注速率是0.14μg/kg/min，在开始脱机时为0.11μg/kg/min，而在一个长期研究中，瑞芬太尼平均输注速率在第3天有轻微增加，然后一直持续到第10天。然而，在另一个长期研究中，在8.5天的中位镇静持续时间后，21位接受瑞芬太尼的患者中有6位（29%）可见耐受性。
在有脑损伤的ICU患者中
瑞芬太尼与急性脑损伤或行神经外科手术后的ICU机械通气患者的快速和可预测出现的镇静有关，并且在非盲研究中，这方面优于芬太尼或吗啡。对比起联合芬太尼或吗啡的接受安眠药为基础的镇静，使用瑞芬太尼行镇痛为基础的镇静的患者的神经病学评估时间的患者间变异度明显更少（主要终点）【表IV】。另外，瑞芬太尼的中位神经病学评估时间明显短于芬太尼或吗啡（表IV）。ICU员工唤醒患者行神经病学评估以评价研究药物的能力，评估神经病学功能为良好或者优异的患者比例为，瑞芬太尼78%、芬太尼25%和吗啡8%。
研究药物的最佳镇静时间的百分比（定义为SAS评分1-3分）来说，瑞芬太尼明显短于芬太尼或吗啡，尽管在3个治疗组95%以上的时间都维持了最佳镇静（表IV）。在所有3个治疗组中，99%以上的治疗时间患者报告无疼痛或有轻微疼痛；每个治疗组90%以上的患者接受丙泊酚，≥30%的患者接受咪达唑仑。
瑞芬太尼受试者的拔管时间明显早于吗啡受试者（表IV）。然而，机械通气时间及ICU出科时间均没有显著的治疗间差异（表IV）。第2节会讨论瑞芬太尼对ICP和脑灌注压的影响的结果。
根据1项回顾性分析（表III），行幕上脑手术后的ICU机械通气患者，使用瑞芬太尼和丙泊酚的拔管时间和ICU出科时间明显短于使用芬太尼和咪达唑仑的患者。考虑到这个研究的回顾性设计以及仅作为摘要提供的事实，应谨慎解释它的结果。
4.1.3 在儿科患者
2个试验测试了儿科ICU机械通气患者使用瑞芬太尼的镇痛效果。1个随机双盲试验纳入了22名患者（平均年龄为13岁；范围3-16岁），接受脊柱整形手术。患者接受静脉瑞芬太尼0.1μg/kg/min或芬太尼1.5μg/kg/h，滴定至有效。如果没有达到充分镇静，启用丙泊酚0.3mg/kg/h并滴定至有效。另外1个非对照试验测试了18名接受机械通气的新生儿使用瑞芬太尼的效果；新生儿接受瑞芬太尼0.25μg/kg/min，滴定至有效（平均输注速率0.15μg/kg/min；平均输注时间66.9h）。
瑞芬太尼能为术后机械通气患儿提供类似芬太尼的镇痛为基础的镇静。接受瑞芬太尼的患者的ICU中位停留时间为3天，而接受芬太尼的患者为2天，对应的治疗组的机械通气中位时间分别为19和18.5小时。接受瑞芬太尼和芬太尼的患者在达到行为疼痛量表评分为3分的时间（5对比10分钟）或中止输注到拔管的时间（5对比10分钟）没有显著差异。3位瑞芬太尼受试者和1位芬太尼受试者给予丙泊酚（总的丙泊酚剂量为11.5对比20mg）。
在新生儿，瑞芬太尼达到最佳镇痛平均需要20小时。停用瑞芬太尼后，平均拔管时间为18分钟。
4.2 ICU患者其他疼痛操作中的效果
一些研究测试了ICU患者在经历疼痛操作，比如换药或气管内吸痰时瑞芬太尼的效果。
根据1项非对照研究的结果，瑞芬太尼能为ICU严重烧伤患者（n=31）在换药期间提供充分镇痛。在4个月的时间内，患者接受静脉瑞芬太尼0.1-5mg/h（平均0.5mg/h）联合咪达唑仑、氯胺酮或丙泊酚，研究纳入插管和非插管患者。在插管患者中，提供镇痛所需要的平均剂量为0.3mg/h，而非插管患者中为0.88mg/h。总的累积剂量为11.96mg/d 至最大为153mg/d。在检查前、伤口清洗和换药前10分钟将瑞芬太尼基础剂量增加≈30%。
根据1个盐水对照实验（作为摘要提供），静脉输注瑞芬太尼能有效减少术后使用舒芬太尼镇静的ICU机械通气患者（n=16）气管内吸痰时的应激。给予舒芬太尼15-150μg/h以维持RSS评分为2-3分的背景镇静水平。在气管内吸痰前，患者随机接受瑞芬太尼1μg/kg或盐水。对于接受瑞芬太尼的患者，BIS指数和全身血流动力学变量在刺激时无变化。对比那些输注瑞芬太尼的患者，接受盐水输注的患者表现出心率和收缩压的明显升高（提示应激反应）（p＜0.05）。在输注瑞芬太尼和盐水前患者的RSS评分和对言语指令的反应相似。
在有严重创伤性脑损伤的机械通气患者中（n=20），瑞芬太尼以剂量依赖的方式抑制咳嗽反射。患者以渐进的方式，接受静脉推注瑞芬太尼1、2或4μg/kg，然后分别输注0.25,、0.5或1μg/kg/min。对应的治疗方案中，咳嗽反射消失的情况：20位患者中4位（20%）、20位患者中5位（25%）、20位患者中15位（75%）。第2节会讨论瑞芬太尼对ICP和脑灌注压的影响。
根据1个纳入6位有自发性脑出血（2例蛛网膜下腔出血，1例脑室出血）或严重创伤性硬膜下出血（2位患者没有插管）的ICU患者的病例报道的数据，可行诸如气管内吸痰、体位引流或支气管镜检查，而不会导致ICP升高或平均动脉或脑灌注压下降。这些患者静推瑞芬太尼0.05-1μg/kg后持续注射0.03-0.26μg/kg/min滴定至有效。
5.耐受性
5.1 在成人患者
耐受性数据从第4.1节讨论的一个ICU机械通气成人患者的试验中获得。
ICU接受机械通气的成人患者大体上能很好的耐受瑞芬太尼。瑞芬太尼受试者主要的不良事件与它的μ-阿片受体激动特性有关（如心动过缓、低血压）。
ICU接受短期机械通气达≈3天的患者中，瑞芬太尼的耐受性大致和芬太尼或吗啡一样。从经历药物相关不良反应的患者比例出发，瑞芬太尼和吗啡受试者（22%对比16%）或瑞芬太尼和芬太尼受试者（23%对比17%）之间，没有显著差异。此外，瑞芬太尼和芬太尼在低血压（10%对比9%）、恶心（9%对比6%）、发热（5%对比9%）或呕吐（5%对比6%）上没有显著差异。一个研究报道了瑞芬太尼受试者出现了严重不良事件（低血压），考虑可能和试验药物有关。
CABG术后接受机械通气的患者中，在ICU停留期间，瑞芬太尼受试者低血压的发生率明显高于芬太尼受试者（21%对比6.5%，P＜0.05）。心动过缓的发生率没有明显的组间差异。
ICU中急性脑损伤或者行神经外科术后的机械通气患者，药物相关的不良事件的比例分别为：25%瑞芬太尼受试者、8%芬太尼受试者和10%吗啡受试者。瑞芬太尼、芬太尼或吗啡受试者在低血压（14%对比11%对比5%）、心动过缓（6%对比5%对比5%）、或多尿（4%对比5%对比6%）的发生率上没有明显差异。一个瑞芬太尼受试者经历严重的药物相关不良事件（心动过缓）。
在机械通气达10天的危重患者中，11%瑞芬太尼受试者（其中74%同时接受咪达唑仑）出现药物相关的不良反应，而接受对比剂方案（咪达唑仑和芬太尼或吗啡）的受试者8%出现药物相关的不良反应。瑞芬太尼受试者中最常见的不良事件（≥5%患者出现，不一定是药物相关）包括低血压、房颤和呕吐（图1）。一位接受芬太尼和咪达唑仑的患者经历严重的、被认为是致命的，药物相关的低血压。治疗组均未见肌肉僵硬。瑞芬太尼受试者的死亡率为13%，对比剂方案的受试者的死亡率是10%。肝功能测试和肌酐清除率在整个治疗期间保持稳定。
5.2 在儿科患者
儿科ICU机械通气患者对瑞芬太尼的耐受性的数据来自4.1.3节讨论的一个研究。这类患者组别通常能良好耐受瑞芬太尼。瑞芬太尼和芬太尼受试者在临床不良事件上没有显著差异。11位接受瑞太尼的患者中8位出现恶心，11位接受芬太尼的患者中6位出现恶心，11位接受瑞太尼的患者中8位出现恶心、6位出现呕吐，11位接受芬太尼的患者中6位出现恶心、5位出现呕吐。没有患者出现胸壁僵硬。
6.药物经济学考虑
根据1项预期成本-结果分析（没完全出版），对比起芬太尼加咪达唑仑，输注瑞芬太尼和丙泊酚的员工成本明显更低。研究在一个德国ICU进行，纳入心脏术后的机械通气患者。成本分析是从医院的角度进行的，并且仅考虑直接成本（包括药物成本、员工成本和材料成本）。4.1.2会讨论使用的药物方案细节。瑞芬太尼的护理成本（￡869对比￡1131；p＜0.05）和医师成本（￡260对比￡352；p＜0.05）明显低于芬太尼（2003年价格）。然而，研究药物的成本来说，瑞芬太尼明显高于芬太尼（￡353对比￡42；p＜0.05），总的成本（￡1712对比￡1729）来说瑞芬太尼和芬太尼之间没有显著差异。
情景分析显示，对比起芬太尼和咪达唑仑，更低的瑞芬太尼输注速率联合更高的丙泊酚输注速率将有助于节约成本。单变量敏感性分析显示，药物经济学对药物和护理成本的变化很敏感。
瑞芬太尼同样与临床获益相关，包括更短的机械通气时间和ICU停留时间，其他研究同样发现这些结果（见4.1.2节）。虽然没有调查这个成本-结果分析，机械通气时间缩短减少呼吸机相关并发症，如肺炎和相关成本。
7.剂量和给药
在EU，瑞芬太尼可用于为≥18岁的ICU机械通气患者提供镇痛和镇静。
ICU机械通气患者可能可以单独给予瑞芬太尼。ICU中不推荐静推瑞芬太尼。然而，一开始应使用0.1-0.15μg/kg/min (6-9μg/kg/h) 的输注速率，随后剂量应以0.025μg/kg/min (6–9μg/kg/h) 的速度递增（间隔≥5分钟），滴定至获得所需要的镇痛和镇静水平。
如果瑞芬太尼0.2μg/kg/min (12μg/kg/h) 的输注速率不能达到充分镇静，推荐开始使用合适的镇静药物（如丙泊酚或咪达唑仑），并且剂量滴定至要求的镇静水平。使用瑞芬太尼将减少成人ICU患者同时所需要给予的镇静药物的剂量。同时使用丙泊酚时的初始静推剂量≤0.5 mg/kg、输注速率为0.5 mg/kg/h，而同时使用咪达唑仑时初始静推剂量为≤0.03 mg/kg、输注速率为0.03 mg/kg/h。如果需要额外的镇痛，可以进一步以0.025μg/kg/min (1.5 μg/kg/h)递增瑞芬太尼的输注速率。对于肾功能受损，包括行肾脏替代治疗的患者，无需对上述剂量进行调整。另外，在ICU中，对于年龄＞65岁的老年人，无需减少初始剂量。
可以在刺激和/或疼痛操作＞5分钟前，增加瑞芬太尼的输注速率以提供额外的镇痛。
拔管前，应将瑞芬太尼的输注速率逐渐滴定到0.1 μg/kg/min(6μg/kg/h)。拔管后，瑞芬太尼的输注速率应每隔至少10分钟递减25%，直至停用。停用呼吸机期间只能向下滴定。应在停用瑞芬太尼前计划和启动替代的镇痛和镇静药物。
目前还没有儿科ICU患者使用瑞芬太尼的正式的推荐剂量。
8.用于ICU镇痛和镇静时瑞芬太尼的位置
镇静和镇痛是ICU有效的患者管理的核心组成部分。有必要联合镇痛和镇静药物缓解疼痛、激越和焦虑，以及有助于患者适应和顺应操作，比如气管内插管和机械通气。为危重患者提供最佳镇静和镇痛的额外的获益包括确保充足睡眠和可能地减少合并症[69]。同时能潜在地减少ICU停留和住院时间，最终使得资源利用更加有效。
ICU内，大部分患者接受阿片类药物用以镇痛，接受安眠药物如咪达唑仑或丙泊酚用以镇静。历史来看，通常使用这些药物行以镇静为基础的方案，最小化阿片类药物同时调节镇静药物的剂量以提供最佳的患者舒适度。当适给予传统的阿片类药物，这些方案是有效的，它最小化了可能的药物堆积，以及跟这些药物相关的不可预测的恢复或停用机械通气。尽管新型的合成阿片类药物如芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼比起吗啡的作用时间更短（反应快速分布），他们的半衰期仍相对较长（阿芬太尼约等于70-90分钟、芬太尼和舒芬太尼约等于120-480分钟），导致重复静推或注射时药物堆积和作用时间延长。此外，这些药物通过肝脏代谢被清除，肝功能受损的患者的药物潴留可能会延长。以镇静为基础的方案的安眠药组成部分可能也有问题。例如，当危重患者持续输注咪达唑仑时，它的代谢可能不可预测[2]。镇静为基础的方案可能也与过度镇静和伴随的并发症有关（比如低血压、呼吸机时间和ICU停留时间增加）。
镇痛为基础的镇静方案是镇静为基础的方案的替代选择（镇痛-镇静），这种方案首先以阿片类药物缓解疼痛，然后如果有需要再给予镇静药物。虽然这种策略可能提高患者舒适度，但对于阿片类药物蓄积的担忧，至今，限制了它的使用。
最近的关于ICU患者镇痛和镇静药物使用的指南提示，应先治疗激越的危重患者的疼痛，而后再镇静。在决定最适宜的药物是，需要考虑患者基础疾病的情况、预期的镇静的持续时间和给予特定药物的难易程度。有全身性疾病、多器官衰竭和血流动力学不稳定的危重患者，其药物的选择更加复杂。可以提供明确、固定的和可预测的起效及失效，并且没有积蓄的证据，可能是ICU环境中的治疗选择。
瑞芬太尼拥有许多支持它在ICU中使用的特性。它特异性针对介导疼痛的μ-阿片受体，起效和失效高度可预测（第2节），使得它容易滴定至有效镇痛。另外，瑞芬太尼的持续输注半衰期约3-4分钟，与输注的持续时间无关（第3节）。瑞芬太尼没有继续、、积蓄，并且它的非器官依赖代谢使其不受肾或肝损害的影响；积蓄与它的代谢物有关，瑞芬太尼酸，在肾损害时没有临床意义（第3节）。
除了能有效缓解疼痛和镇静，瑞芬太尼提高患者舒适度和使得ICU短期机械通气患者能快速的和可预测的拔管（第4.1节）。瑞芬太尼为基础的镇痛同样有节约镇静的作用，大部分瑞芬太尼受试者不需要额外的丙泊酚或咪达唑仑。在2个短期研究中，与对比的阿片类药物相比，瑞芬太尼的机械通气时间更短和ICU出科更快。长期研究确认了这些发现；在2项研究中，瑞芬太尼的停机时间比芬太尼、吗啡或舒芬太尼更短，在1项研究中，瑞芬太尼的机械通气时间比芬太尼或吗啡更短。更短的机械通气时间可能有助于最小化并发症的风险（比如肺炎、气道创伤）和减少成本。其中1个长期研究同样显示没有瑞芬太尼随时间蓄积的证据。
瑞芬太尼可以容易地以及快速地滴定至起效，可能使得它更容易维持最佳水平的镇痛和镇静。此外，瑞芬太尼的快速失效意味着患者的监测可以不像芬太尼那样密集；如果患者过度镇静，可以通过改变输注速率，简单调整过来。它的快速失效的缺点是在停用瑞芬太尼后，患者可能经历疼痛。这强调了在停用瑞芬太尼前，需要考虑镇痛的需求，以确保平稳过渡至替代的镇痛药物。
有神经损害的患者中，医师必须能够快速的评估神经功能，因此快速和可预测的镇静是重要的。临床试验数据提示瑞芬太尼为基础的镇痛比芬太尼或吗啡，可以更早的行神经病学评估（给予安眠药为基础的防范；4.1节）。这提示瑞芬太尼提供更好的镇静控制，并且失效的预测性更高。在这个研究，瑞芬太尼、芬太尼和吗啡在治疗期间95%以上的时间提供最佳镇静。
瑞芬太尼在儿科ICU机械通气患者中似乎也有潜力，在1个小型研究中它与芬太尼效果相当（第4.1.3节）。考虑到丙泊酚输注综合征（儿科危重患者接受长时间、高剂量的丙泊酚输注后可观察到），瑞芬太尼在儿科患者中有特殊作用。需要更多瑞芬太尼在该人群中使用的数据。
除了用于ICU机械通气患者的镇痛和镇静治疗，瑞芬太尼在疼痛操作中也有确切效果，比如严重烧伤患者伤口换药或机械通气患者气管内吸痰（4.2节）。
瑞芬太尼在一系列ICU机械通气患者中耐受良好，包括术后和内科患者。瑞芬太尼、芬太尼和吗啡方案所报道的药物相关不良事件类型和频率相似（第5节）。瑞芬太尼通常被认为和可以接受的血流动力学稳定程度有关（第2节）。
更多的关于特殊患者组别中使用瑞芬太尼的数据收集有意义的。比如，只有一个在4.1.2节讨论的试验特别留意到纳入脓度性休克患者。有脓度性休克的患者有低血压并且通常需要血管活性药物，在这些患者中使用镇痛和镇静药物可能会加重低血压。使用短效药物比如瑞芬太尼可能更好，因为万一血流动力学不耐受可以快速停药。快速起效、滴定简单和缺乏蓄积是瑞芬太尼在这类患者组别中的重要属性。
成本结果分析的初步结果提示，在机械通气患者中使用瑞芬太尼可能可以节省员工成本（第6节）。ICU停留和住院停留减少同样节省费用，同时降低代价很高的并发症的风险，这可能有助于平衡高的药物成本。需要进一步的经济学评估去证实这些初步发现。
结论，在ICU中使用瑞芬太尼行镇痛为基础的镇静是一个有用的选择。它独特的特性（如非器官依赖代谢、缺乏蓄积、快速失效）使得它不同于其他阿片类药物。瑞芬太尼在疼痛缓解和在ICU机械通气患者提供镇静方面，至少与其他对比剂阿片类药物一样有效，如芬太尼、吗啡和舒芬太尼。此外，它允许快速的和可预测的拔管，同时，在一些试验，与其他对比剂药物相比，瑞芬太尼的机械通气时间更短，ICU出科时间更快。另外，瑞芬太尼在这些患者人群中耐受良好。因此，瑞芬太尼是当下可用于ICU机械通气患者管理的药物的一个受欢迎的补充。
作者：吴燕妮
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