JCO：晚期霍奇金淋巴瘤根据PET2反应调整治疗的7年随访结果

晚期HL根据PET2调整治疗

治疗经典型霍奇金淋巴瘤 (HL) 患者时平衡初始治疗的强度与安全性至关重要。对于晚期 HL 患者，反应适应性研究 (Response-Adapted Trial，RATHL)使用中期氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (iPET) ，探索其是否可以指导多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪 (ABVD)治疗后高治愈率患者治疗降级和治疗失败风险较高患者治疗升级。

与既往的 ABVD 研究相比，上述策略的总体结果似乎有利。《Journal of Clinical Oncology》发表了该研究7.3年随访的结果，重点关注治疗调整的晚期影响。

新诊断HL（Ann Arbor IIB–IV期或 IIA 期伴大包块或≥3个受累部位）的成人患者在2个 ABVD 周期后进行配对基线和中期PET（iPET）扫描(PET2)。使用5分 Deauville 量表集中审查图像，分为阴性 (1-3) 或阳性 (4-5)。扫描阴性的患者随机分配到 ABVD 组或 AVD 组再治疗4个周期，省略博来霉素，阳性的患者继续接受升级的博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松龙 (BEACOPP) 或提前由中心选择的 BEACOPP-14 强化治疗。允许对中期扫描阴性的患者进行放疗 (RT)，但不建议进行，无论基线肿块或残留肿块如何。

主要终点为ABVD 和 AVD 患者登记后3年的PFS，非劣效性界值为5%。次要终点包括总生存期 (OS) 和继发恶性肿瘤 (SM) 的发生率。

研究结果

138家参与中心登记了1201例合格患者（表1）。中位年龄为33岁，54.5%的患者为男性，41.5%为 II 期，30.1%为 III 期，28.3%为 IV 期。61.4%存在全身 B 症状，32.4%有大包块（定义为纵隔肿块胸廓与肿块横径比值>33%或纵隔外肿块>10cm）。79例患者 (6.6%) 接受了总体巩固放疗：33例在 iPET 阴性后随机分配，43例在 iPET 阳性后接受 BEACOPP 治疗。

中位随访7.3年，整个队列7年时的总体 PFS 为78.2%，OS为91.6%。Ⅱ期患者7年 PFS 和 OS 分别为84.7%和95.6%，Ⅲ～Ⅳ期患者分别为73.4%和88.7%。在≤60岁和 III-IV 期患者（占比52.2%）（与SWOGS0816队列相似）中，7年 PFS 为75.5%，OS为91.4%。晚期事件更可能是缓解期死亡而非复发时死亡，超过5年的晚期事件有23例：8例复发和15例缓解期死亡，超过7年仅发生3例复发。

根据方案，PET2为阴性后，933例患者随机分配继续接受 ABVD 或AVD。ABVD 组的3年 PFS 为85.5%，AVD组为84.3%（HR=1.10）。通过这项长期分析，3年PFS 1.3%差异的 CI 下限在预定义的非劣效性界值5%内。排除未随机分配患者的符合方案分析也相似，为1.0%。7年时，ABVD的 PFS 为81%，AVD的 PFS 为79.2%（图1A）。

按分期、国际预后评分、是否存在大包块和 B 症状进行的 PFS 亚组分析，未显示与治疗组有显著相互作用。

iPET 阴性组7年 OS 为93.3%，且ABVD和AVD组间无显著差异，ABVD为93.2%，AVD为93.5%（HR=0.84；图2A）。

即使校正基线预后因素（年龄、性别、分期、WHO体能状态、B症状、基线大包块病变），PET2阳性仍与较差的 PFS 和 OS 显著相关：HR=2.03和2.90，均为P<0.001。

172例 PET2 阳性患者7年 PFS 为65.9%（图1B），7年 OS 为83.2%（图2B）。与分配至 escBEACOPP 或 BEACOPP-14 治疗的患者相比，未观察到 PFS 和 OS 率差异。

继发恶性肿瘤 (SM)分析

共报告52例SM，包括 PET2 时退出研究的患者的3例SM。在其余49例 SM 中，39例发生在HL未进展的患者中，因此与二线治疗无关。随访期间诊断出38例实体SM：ABVD、AVD和 BEACOPP 组分别为18、17和3例，分别有5、5和1例患者诊断血液学SM；7年时 SM累积发生率为5.1%、5.8%和2.5%。

SM 的风险随年龄增加而增加，但未随放疗的使用而增加。当仅考虑进展前发生的 SM 时，发生率为3.7%、4.0%和1.3%。

死亡原因分析

共有96例患者死亡：35例死于 HL 进展；20例治疗相关死亡，包括8例在一线治疗期间死亡和12例在后续治疗期间死亡；22例死于第二恶性肿瘤；5例死于心脏事件；12例死于其他原因；2例死亡原因不详。7年时的 HL 相关死亡率相似：ABVD为3.7%，AVD为2.8%。

讨论&总结

作者分析了晚期霍奇金淋巴瘤成人患者反应适应性研究的长期结果，目的是通过省略ABVD 中的博来霉素，来证实对iPET阴性患者的治疗降级的非劣效性，并评估iPET 阳性患者接受升级博来霉素强化治疗(BEACOPP/BEACOPP14)的疗效和长期安全性。

中位随访7.3年，对于所有患者，7年PFS和OS分别为78.2%和91.6%。ABVD 与AVD之间（3年PFS分别为85.5%和84.3%）3年 PFS 的1.3%差异在预定的非劣效性界值内；172例 iPET 阳性患者7年 PFS 为65.9%，7年 OS 为83.2%。接受 ABVD/AVD 的患者在7年时继发恶性肿瘤的累积发生率为5.5%，升级至 BEACOPP 的患者为2.5%。通过长期随访证实了 iPET 阴性后治疗降级的非劣效性。对于 iPET 阳性患者，BEACOPP升级治疗是有效和安全的，继发恶性肿瘤未增加。

该扩展随访分析加强了之前的发现，即两个周期 ABVD 后 PET2 扫描阴性的患者可降至 AVD 化疗，而无较差结局。在后续治疗周期中遗漏博来霉素并未提高疾病复发率，但似乎也并未显著改善长期生存率，可能是因为博来霉素相关肺损伤导致的呼吸衰竭是一种罕见的死亡原因。但是在随机分配接受 AVD 的患者中，仅有1例死亡归因于治疗相关毒性（且是在挽救治疗后），与之相比继续 ABVD 的患者中有8例（4例在初始治疗期间，4例在挽救治疗后）。

整个人群的7年生存率为92%，支持当选择 ABVD 作为初始治疗时，晚期 HL 患者使用中期 PET 的反应调整策略。ECHELON1 研究的最新结果支持维布妥昔单抗联合AVD(BV-AVD)作为 III-IV 期患者的新标准治疗。此外，SWOG1826研究显示，在相似的患者组中，与 BV-AVD 相比，纳武利尤单抗-AVD后 PFS 改善，尽管仅随访12个月。这些试验均未使用反应调整的 ABVD 对照组，长期随访将有助于阐明在 AVD 骨干中添加新药的真实获益。这些研究共同为进一步改善结果的未来策略提供了基础，通过检测可能增加初始缓解率的方案，确定新的生物标志物以更好地预测缓解，或提供其他方法来提高通过氟脱氧葡萄糖-PET 测量的初始缓解较差患者的治疗。

参考文献

Luminari S,et al. Long-Term Follow-Up of the Response-Adjusted Therapy for Advanced Hodgkin Lymphoma Trial.J Clin Oncol . 2023 Oct 26:JCO2301177. doi: 10.1200/JCO.23.01177.