PNAS：科学家找到“癌中之王”胰腺癌的潜在联合疗法

胰腺癌是美国与癌症相关的死亡的第三大主要原因。众所周知，胰腺癌是出了名的耐药。缺乏有效的治疗也表明，人们对这种疾病的生物学复杂性以及这种类型的癌症常常产生耐药性的机制了解不足。

由于这些限制，研究人员一直在寻求更好地了解癌细胞通路是如何发挥作用的，以帮助确定治疗的潜在新靶点。

胰腺癌细胞依靠溶酶体依赖的循环途径产生代谢底物，而溶酶体依赖的途径是自噬的一个重要组成部分，癌细胞在自噬过程中分解并回收自身的一些成分作为燃料。氯喹(CQ)及其衍生物可以抑制这些底物。然而，氯喹作为单一疗法或与标准护理方案联合使用的临床疗效有限。了解抑制这一途径的潜在机制和影响可以有助于开发对该疾病的新治疗策略。

加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究人员发现了一种新的治疗策略，可以同时使用两种药物抑制剂来治疗世界上最致命的癌症之一。这种组合疗法使用一种药物来抑制溶酶体的过程，该过程允许癌细胞回收必要的营养物质以生存，而另一种药物则负责阻断修复DNA的途径。

研究结果以“Lysosome inhibition sensitizes pancreatic cancer to replication stress by aspartate depletion”为题发表在PNAS杂志上。研究人员在实验室对胰腺癌细胞和小鼠进行测试后发现，这种方法很有前景。

具体来说，研究人员研究了两组数据，试图了解溶酶体依赖途径的机制。首先，研究小组使用氯喹，并将其与500多种不同的抑制剂联合使用，以筛选任何可能产生“协同”效应且尚未探索的相互作用。

有了这些信息，研究小组发现了一种互补的抑制剂，称为复制压力反应抑制剂（replication stress response inhibitor）。在第二组数据中，研究人员测量了单独使用氯喹治疗的胰腺肿瘤细胞的代谢产物——小分子。他们发现这种药物会导致天冬氨酸的减少，天冬氨酸是合成核苷酸的重要氨基酸，是DNA复制和修复的基础。

该研究表明，使用氯喹联合复制应激反应通路抑制剂可能是一种新的治疗方法，以减少胰腺癌患者的肿瘤生长，并有助于改善患者的预后。研究结果还强调了了解现有药物如何工作的重要性，以便将其用于治疗其他疾病。

原始出处：Irmina A. Elliott, Amanda M. Dann, Shili Xu, et al. Lysosome inhibition sensitizes pancreatic cancer to replication stress by aspartate depletion. PNAS. March 20, 2019