精准医疗——是是非非与未来前景

如果要在全球范围内评出2015年医疗界全年的最热词，“精准医疗”应该可以毫无悬念的上榜。

从年初出现在美国总统的国情咨文中，到全球范围内的热议，直至席卷全球，引起众多资本和技术精英的趋之若鹜，精准医疗这阵风不可谓不猛烈。

在近日由中国生物工程学会和GE医疗中国联合举办、上海市生物工程学会协办的“从新药创制迈向精准医疗高峰论坛”上，与会的多个专家指出，面对精准医疗的热潮，不必盲从跟风，但也应抓住时机做好弯道超车，做好适合中国国情和人种的精准医疗研究。

精准医疗的前生今世

美国财政预算计划在2016年拨付给美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国家医疗信息技术协调办公室(ONC) 等机构共2.15亿美元用于资助科学研究、创新发展。具体包括：

• 资助NIH 1.3亿美元，用于百万人群规模的医疗研究，以促进对健康和疾病的认识；同时为形成数据共享机制打下基础；

• 资助美国癌症研究中心 (NCI) 0.7亿美元用于肿瘤基因组学研究，开发更加有效的肿瘤治疗方法；

• 资助FDA 1000万美元用于获取新的专利和推进高质量数据库的开发，以保证监管机构在精准医疗和公共医疗保健方面的研究需求。

• 资助ONC 500万美元用于制定一系列的标准和要求，以保护隐私和跨系统数据交换安全。

作为获得精准医疗计划最大拨款单位的“话事人”，美国国立卫生研究院（NIH）主任弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)在2月26日《新英格兰杂志》（NEJM）上发表了一篇详尽阐述精准医疗计划的文章，较清晰地为人们揭开了奥巴马政府眼中精准医疗的定位和作用。

其实，精准医疗的概念并不新颖，即考虑每一个体健康的差异，制定个性化的预防和治疗方案。例如血型分型，在过去的一个多世纪里，我们以此标准进行输血，但随着近年来大规模生物样本数据库（如人类基因组序列）以及其他强大的医疗技术（如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、细胞检验甚至移动医疗）、计算工具、大数据的发展，这一曾被广泛接受的应用，得到了显著的改善。现在所需要的仅是制定一个广泛的研究计划，用以鼓励接近精准医疗的创造性方法，并最终用它们来构建指导临床实践的基础。

说到奥巴马国情咨文中的精准医疗计划，柯林斯的解读是该计划主要包括两个方面：短期对癌症治疗的关注以及长期对健康和疾病整个范围知识应用的认识。

精准医疗第一炮：打向癌症！柯林斯认为，随着人口老龄化的进程加快，癌症已是美国以及全球其他地区主要的死亡原因。研究人员已发现，许多分子病变是驱动癌症的诱因，这表明每种癌症都有自己的基因印记、肿瘤标记物以及不同的变异类型。虽然癌症主要是由日常生活中基因损伤积累所导致的，但可遗传性基因变异通常会增加患癌风险。这种对致癌机制的新理解已影响了在药物和抗体设计过程中，对癌症风险、分类诊断以及治疗策略的评估。许多靶向疗法已经或正在研发，它们中有些已为民众带来益处，有些则效果显着。此外，最新的癌症免疫疗法也产生了一些积极的反响，有迹象表明肿瘤标记物能成为预测癌症的显着因子。

这些研究让我们努力提高癌症预测、预防、诊断和治疗的紧迫和前瞻性。然而，实现这一承诺则需要我们在诸多方面付出努力。大量地分析癌症基因组数据，有助于我们对癌症的深入理解以及发现分子诊断的其他工具。为加快在成人和儿童患者中采用新疗法，我们也需要探索更多新颖的方法来设计临床试验。

精准医疗终极目标：更好管理健康！柯林斯表示，精准医疗计划的第二部分是将加大科研进步，从而提升对疾病风险评估、疾病机制把握以及许多疾病最佳治疗方案的预测，这对扩大精准医疗在健康和卫生保健等诸多领域带来益处。

该计划将鼓励和支持新一代的科学家开发创造性的新方法来检测、测量和分析范围广泛的生物医学信息——包括分子、基因、细胞、临床、行为、生理和环境参数。这使得未来许多可能的应用会涌现我们的脑海：今天的血液计数可能被数以百计的不同类型的免疫细胞普查所取代；医疗移动设备可实现实时提供监测血糖、血压和心脏节律等方面的数据；基因型可能会揭示特定的基因变异，从而为特定的疾病提供保护；对粪便的取样可识别导致肥胖的肠道微生物。另外，血液检测也可检测出癌症早期出现或复发的肿瘤细胞或肿瘤DNA。

同时起步与弯道超车

面对精准医疗的美好图景，中国自然不愿意落后。

中国卒中学会副会长、北京天坛医院副院长王拥军教授在今年3月26日透露，科技部召开了国家首次精准医学战略专家会议，中国精准医疗计划将在2015下半年或明年启动。计划在2030年前，中国精准医疗将投入600亿元，其中中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。这一消息犹如一枚小核弹，引爆了医疗圈。虽然该消息随后被指准确性有待考证。但不管怎样，中国对精准医疗发展的兴趣已可见一斑。

此后卫计委科教司司长秦怀金在2015清华大学精准医学论坛上也明确表示，近期国家卫计委和科技部正进一步完善精准医疗计划并将提交国务院，该计划有望列入国家“十三五”科技发展规划。

7月29日，央视多个节目大篇幅地报导了“精准医疗”这一热门话题

自中国推动精准医疗概念以来，有很多质疑声表示这是对美国精准医疗计划的“跟风”。对此，曹雪涛、詹启敏等院士级专家在多个场合强调中国的精准医疗研究已经发展多年，绝非跟风。

在GE医疗“从新药创制迈向精准医疗”的论坛上，中国工程院院士、中国协和医科大学副校长詹启敏指出，早在上世纪70年代后期，医学界就有了个性化医疗的概念，这不是奥巴马提出来的。詹启敏院士详细介绍了精准医疗的历史沿革，指出早在上世纪70年代后期，英文杂志中就有了个性化医疗的概念；中国的“863计划”里面10年前就有相关布局，只是当时不叫这个名称。此外中国2006年开始启动肿瘤基因组了，跟国际上是完全同步的，相关研究在国际上也处于领先地位。

“所以，今天我们推动精准医学第一根本不是跟风，这是医学发展的必然，也是公众的需求。”

奥巴马：用2亿美元忽悠世界？

其实，类似的“运动”、“计划”几乎历届美国总统都发起过，尼克松总统提出“向癌症宣战”，克林顿曾经热烈庆贺人类基因组工程完工。美国的精准医疗计划，奥巴马总统也只是拿出区区两亿多美元。有媒体就指出，将精准医疗写入国情咨文，更多的意义是赋予其“品牌效应”，甚至有迎合基因检测行业的嫌疑。

1971年12月23日，美国尼克松总统签署了国家癌症法案，被认为是抗癌战争的宣言。

中国科学院院士、著名遗传学家、上海交通大学Bio-X研究院院长贺林也认为，奥巴马精准医疗计划并非给出了一个全新的概念，而是对原有计划的重新组合和叠加，更像是树立了一个工作“标准”和新的目标，从预算上也可以看出锦上添花的特点。

大洋彼岸的“计划”是否是场“政治秀”暂且不论。詹启敏认为，目前的确正是推动中国精准医疗进一步发展的最好时机。他认为，中国在基因组学和蛋白组学方法的研究位于国际前沿，分子影像、靶点、大数据等技术发展迅猛，中国在精准医疗的基础层面与西方国家保持同步，下一步的发展需要整合技术研发、临床转化、产业培育、示范推广，实现交叉融合、协同创新。

“现代医学发展到现在有上百年，但是原来给你的信息很少，现在有了很多科学技术的帮助，包括基因组测序，生物医学分析工具，大数据分析工具和技术的出现，所以我们今天谈精准医学才有可能。”

詹启敏介绍，中国在制定“十三五”规划过程中，专家形成了七个共识，包括基因组技术的大规模应用已经趋向成熟，蛋白质组学将会取得重大突破，干细胞和再生医学已经进入临床应用和产业化阶段，疫苗和抗体将成为生物医药重点突破的领域，生物治疗、个性化诊疗技术成为现代医学重要方向，医疗器械成为与药物齐头并进的新型产业，最后是生物信息学想海量数据产出和广泛应用两个方向发展。

詹启敏透露，中国在精准医疗上的目标，是以向人们提供更精准、更安全高效的医疗健康服务为目标，建立国际一流的精准医学研究平台和保障体系，自主掌握核心关键技术，研发一批国产新型防治药物、疫苗、器械和设备，形成一批中国制定、国际认可的疾病诊疗指南、临床路径和干预措施。

中国精准医疗研究已具有相当基础

（摘自詹启敏院士演讲PPT）

“精准医学是我国医院发展的历史机遇，也是医学发展的必然，对目前临床疾病诊断方式、疾病的分类类型、临床诊疗路径，规范指南标准产生革命性的变化。同时，将推动一批新型的医学产业的发展，为我国医学在国际医学发展中占领制高点提供历史机遇。”詹启敏院士说。

类似GE医疗这样的跨国公司也注意到了精准医疗的市场前景并积极为上下游企业提供先进的解决方案。比如传统生物制药工艺初期固定资产投资高、建设工期长、固定占地面积大等缺陷成为许多中小型生物公司的绊脚石。GE提供的一次性生产技术可以极大降低初始投资风险，一旦计划生物药未能批复，可以较容易进行一次性工艺转换，用于其他药品生产。

GE生命科学部大中华区总经理李庆将之比喻为“在白纸上作画”，自然利用新技术的速率非常快，而欧美很多药厂重新改造建设的成本非常高，导致他们对相关新技术的跟进反应较慢。这都是中国在精准医疗“弯道超车”的机会。

华大基因前首席运营官、现任华大医学总裁尹烨则认为，古老中医的施治哲学中就能看到精准医疗的影子。“我们讲中医辨证施治，这就是精准医疗最基本的东西，我们说的篮子效应其实就是同病异治，我们说的色子效应就是异病同治，我们说的免疫治疗正是扶正祛邪，本质上讲精准和系统之间并不矛盾，并不是说中医就是模糊的、系统的，西医就是精准的、局部的。从那个意义上讲精准医学是一个连续上的概念。”

詹启敏在回答健康点记者提问时强调，中国精准医疗研究应用需要在法规监管和伦理研究上同步进行。詹启敏说发达国家在推动研发一项新的医疗技术时，这个技术要用到临床，技术科学和监控是同步的，这样一旦研究成熟之后，因为对它已经很了解，审批的过程就会比较快。“我们也意识到了这个问题，不能等一个科学技术已经出成果了，监管部门才去研究它到底有没有用，有没有伦理问题，这样时间就会拖的很长，现在在这一点上，我们在做国家计划的时候，在研讨的过程中，战略层面就说了同步进行。”

要做黄种人的“精准医疗”

为何黄种人的皮肤癌发病率相较白种人低？为何治疗非小细胞肺癌的靶向药易瑞沙在黄种人人群中取得了更好的效果？作为心绞痛患者的常备药物硝酸甘油，为何40%的中国人服用后却无法缓解症状？

基因的差异可能就是以上问题的根源。

清华大学基因组与合成生物学中心主任田埂博士指出。英国和美国的基因组研究虽然会让全人类获益，但是黄种人的基因组与白种人存在差异，从各种大型基因组研究和临床研究中都能得出同样的结论：黄种人需要自己的大型基因组学数据做基础，才能做好黄种人自己的“精准医疗”。

比如，癌症这类复杂疾病的亚型会因人种和环境的不同而有所区别，这也导致一些欧美国家研制出来的常见靶向治疗药物，并不适用于亚洲人种。“以前台湾使用美国、欧洲的药物治疗肺癌没有效果，现在我们知道了原因——癌症必须要了解致癌基因，才能选择更好的治疗，而致癌基因跟人种有关。”台湾工业研究院前院长李锺熙如是说。

近来频传上市绯闻的华大基因就是最早开始黄种人基因测序的中国公司。2007年6月华大基因南下深圳，成立了“深圳华大基因研究院”，华大抓住了二代测序发展的关键时期，用独特的运行模式，先后完成了“炎黄一号”第一个黄种人基因组测序研究，发起并实施了“炎黄九九基因组研究项目”，共同参与设计和启动“***基因组计划“，共同参与和发起“国际肿瘤基因组计划”，共同发起“中国肿瘤基因组协作组”，华大发表的“炎黄一号”单倍型图的研究成果，将黄种人的基因组组装成了最完整的人类基因组单倍型图。

“炎黄一号”是全球第一例中国人标准基因组序列图谱，也是全球20亿黄种人的第一个个人基因序列图

尹烨说，我们发现有白种人和黄种人3万个序列在单碱基上不一样，有7千个序列有小的一些所谓的插入和缺失，有2672个是大结构上的变异，导致我们黄白种人在很多疾病，药物敏感性，甚至营养上，包括胃肠道的菌群构成上都不同，而这些都是今天精准医疗的基础。

不过让人忧虑的地方也不少。“不说是数据在白种人还是黄种人间做的，不说做了多少例，哪怕在希腊一个小渔村提测的数据就敢拿到中国来用。”——尹烨抱怨的是当下许多打着“基因测序精准医疗”的公司。“一个坏的诊断会引起更差的结果，所以一开始方向给错了，我们后面的手段越对，你就治的越错，就是南辕北辙了，这是最可怕的。”

在GE医疗当天的论坛上，Clarient Diagnostic Service首席医学事务执行官肯尼斯·布鲁姆（KennethBloom）也语重心长地表示：“精准医疗听起来都非常好，但是我还是要给大家做一个提醒，在我们现在学习到的东西当中，有一个非常重要的事，如果你要使用大数据，你就必须要选择高质量的数据，因为如果你是乱用数据的话，它可能像一个垃圾堆一样，你获取了很多无用的不相关的杂乱的信息，不能够做出一个非常好的结果，所以高质量的信息是非常重要的。”

肯尼斯·布鲁姆（Kenneth Bloom）在论坛上发表演讲

布鲁姆认为，在疾病治疗中，要进行筛选、诊断、分级别、分阶段等流程，在每一个步骤流程都会面临非常多的信息，最后我们要从大数据当中提取最高质量的信息，做出最好的一个决策，精准医疗其实就是帮助我们利用大数据信息作出最好的决策。

钱是最大的问题

在医疗的过程中，钱的问题可能永远是那个最大的问题。

当—个人全基因组测序的费用，从最早期的30亿美元，到乔布斯时代的20万美元，再到1000美元的“千元测序”时代，以及备受争议但仍迅速发展的23andME公司的99美元测序，快速的技术更迭和成本降低似乎正使得精准医疗的门槛越来越低。

可是，精准医疗的实质除了精准诊断，更多的是精准治疗。目前大多数精准药物，虽然疗效很好，毒性很低，医用价值很高，但是药价极贵，而且不能报销，都要自费，这对于一般的患者是一个很大的难题。以肺癌靶向药物易瑞沙为例，一名肺癌病人一个月用药费用高达1.5万元。如果是ALK基因融合的患者，一个月药费高达5.3万，一年就要60多万元。分子靶向药物安维汀在美国用于治疗结肠癌一年的费用为10万美元；黑色素瘤药物Yervoy三个月治疗费用高达12万美元；治疗罕见病“阵发性夜间血尿症”的soliris是世界上价格最为昂贵的单一药物，每年的治疗费用高达40.95万美元。

行业观察人士赵衡认为，精准医疗最关键的问题就是“谁来掏钱的问题”。在美国，包括保险公司在内的医疗支付方对此仍是困惑的，一项无法直接评估后果和准确性的项目很难获得支付方的认可。因此现阶段精准医疗更多依赖政府和民间科研机构的拨款支持，这个过程中出现的不确定性很高，时间很长。

制药巨头瑞士诺华全球CEO江慕忠（Joe Jimenez）就多次呼吁过“让支付方按疗效付费”。不过大多数医保支付方对精准医疗特效药的差异化定价策略并没有什么兴趣，理由很明显：要评价这样一个产品的疗效实在太复杂，以诺华的肺癌药物Zykadia为例，该药仅对所有人群中3%的患者有效，如果支付方将该药物涵盖到所有患者的报销目录中，这将带来97%的浪费。从这个角度上说，“传统”的固化付费机制操作起来简单的多。

不过“买单方”的思路也在逐渐发生着改变。据国际知名基因组专业网站genomeweb 8月份的报道，美国商业保险公司 Noridian Medicare宣布将多家基因检测产品在局部范围内（LCD、local coverage decision）纳入自己的投保范围，并进行全额报销，其中包括知名的以基因医学来开发医疗及分子诊断产品的Myriad Genetics公司和提供肿瘤基因检测服务的NanoString公司。

NoridianMedicare也并不是美国唯一一家觊觎基因检测带来的增值服务这块大蛋糕的保险商，例如去年PriortyHealth将Foundation Medicine旗下两款产品（ Foundation One和Foundation Heme）纳入了医保范围，成为美国首个将基因诊断类产品纳入医保的保险公司；Exact Sciences公司生产的结肠癌检测法Cologuard纳入美国联邦医疗保险；Bio Theranostics公司的乳腺癌基因检测项目在去年10月正式纳入到医保报销覆盖项目。今年1月保险公司Palmetto GBA也在部分地区展开了基因检测的保险推广事宜。

Cologuard成为第一项通过FDA-CMS试点联合审核的产品

此外，美国医疗保险公司AnthemBlue Cross Blue Shield最近觉得基于NGS技术的无创产前检测（NIPT）不仅对高危妊娠来说有必要，甚至有意将保险业务扩大到普筛范围。

美国医疗技术政策中心（CMTP）的绿色协作部门近期针对癌症高通量测序（NGS）提出一项重要的医疗保险政策，旨在囊括包括医药行业、专业性质的社会团体、病患和健康计划等多方利益相关者。

赵衡认为，在中国，精准医疗还没有成熟到病后治疗干预的阶段，市面上更多的炒作是在基因筛查的阶段，很大程度上依赖个人付费，这些筛查在解读上也有很大的挑战，缺乏专业人才是主要的问题。筛查本身的提示性有多大也是很强的不确定因素。（原标题：精准医疗热闹与冷静）

参考资料：

TheNew England Journal of Medicine：A NewInitiative on Precision Medicine

科学媒介中心：NIH主任Francis Collins解读精准医疗计划

赛先生：2亿美元“精准医疗计划”卖的是啥药？

科技日报：贺林院士：反思“精准医学计划”为中国带来什么？

Genomeweb：Medicare Administrator Issues Draft Decision Adding Myriad's ProlarisTest to Non-covered Service