Science Immunology：究竟如何鉴别神经相关的肺间质巨噬细胞亚群

肺部有效的免疫防御依赖于髓系细胞，这些髓系细胞包括吞噬细胞，突起，和进入呼吸道的包含病原体的异物。乌拉和其他人一起研究了肺间质巨噬细胞表达CD169的一个子集。肺间质巨噬细胞表达VD169主要存在于支气管血管分支中。这些神经与气管相连的巨噬细胞是自我更新，卵黄囊细胞需要集落刺激因子1(CSF1)刺激其发展，神经和气管相连吞噬细胞在肺部发炎中充当免疫调节角色。这些研究给有助于维持体内肺平衡的特定的骨髓子集提供了更深层次的见解。

组织原位吞噬细胞是多样性细胞，有特定功能，比如维持组织内环境和组织检测。研究发现，CD169+肺原位巨噬细胞的间隙子集，肺原位吞噬细胞在转录和发育上和肺泡巨噬细胞完全不同。肺原位巨噬细胞主要在气管周围还有在支气管血管束交感神经近段分布。这些神经气管连接吞噬细胞是组织原位，卵黄囊衍生，自我更新，不需要单核细胞CCR2+维持发育。不像肺泡巨噬细胞，肺泡巨噬细胞发育需要XSF1，而不是GM-CSF。混合群落和单细胞转录分析表明，神经气管连接巨噬细胞和其他肺原位巨噬细胞子集不同，能够表达稳态和发炎状态下的免疫调节基因。

流感感染后，TLR3配体poly(I：C)激活NAMs后，NAMs大量增殖，炎症反应增强，导致炎性细胞因子过度产生和先天免疫细胞浸润。总的来说，我们的研究为气道相关的肺巨噬细胞提供了一个独特的亚群，这些巨噬细胞的功能是维持免疫和组织稳态。组织驻留巨噬细胞是一种髓样细胞，几乎分布在小鼠和人类的所有器官中。近年来，粘膜组织中的巨噬细胞受到了越来越多的关注，新的证据表明，这些细胞在稳态或炎症状态下维持免疫和组织稳态平衡方面发挥着关键作用。此外，研究还发现了组织特异性微环境在调节驻留巨噬细胞群体基因表达谱中的重要性。局部的巨噬细胞的增殖和维持取决于环境信号如集落刺激因子1 (CSF1) 粒细胞-巨噬细胞 CSF (gm - CSF)，或 转化生长因子-β(TGF-β)。

CD169+组织驻留巨噬细胞位于次级淋巴组织和非淋巴组织，如肠。在淋巴组织中，这些巨噬细胞被战略性地定位为吞噬和清除来自血液和淋巴的入侵病原体的看门人，并促进骨髓(BM)的红细胞生成。在肠内，这些巨噬细胞促进了右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎后炎性单核细胞的募集。

组织驻留巨噬细胞是一种髓样细胞，几乎分布在小鼠和人类的所有器官中。近年来，粘膜组织中的巨噬细胞受到了越来越多的关注，新的证据表明，这些细胞在稳态或炎症状态下维持免疫和组织稳态平衡方面发挥着关键作用。此外，研究还发现了组织特异性微环境在调节驻留巨噬细胞群体基因表达谱中的重要性。局部的巨噬细胞的增殖和维持取决于环境信号如集落刺激因子1 (CSF1) 粒细胞-巨噬细胞CSF (gm - CSF)或将增长factor-β(TGF-β)。

CD169+组织驻留巨噬细胞位于次级淋巴组织和非淋巴组织，如肠。在淋巴组织中，这些巨噬细胞被战略性地定位为吞噬和清除来自血液和淋巴的入侵病原体的看门人，并促进骨髓(BM)的红细胞生成。在肠内，这些巨噬细胞促进了右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎后炎性单核细胞的募集)。

肺是一个复杂的器官，具有特殊的结构，允许充分的气体交换。目前，已经确定肺内有两个不同的巨噬细胞群，肺泡巨噬细胞(AMs)和间质巨噬细胞(IMs)， IMs由几个亚群组成。肺巨噬细胞通过免疫监视和清除死亡细胞、碎片和入侵的病原体来维持肺内环境的稳定。AMs是研究最多的肺巨噬细胞群，起源于卵黄囊，但随着时间的推移，被胎儿肝单核细胞所取代。

AMs的发育和成熟高度依赖GM-CSF。通常，IMs与树突状细胞和淋巴细胞一起位于间质。最近，这些IMs主要根据其表型和基因特征被分为两个不同的种群或三个亚群。然而，研究人员对IM亚群在稳态和感染过程中的解剖学/空间定位、本体论、维持和功能的认识还很有限。

研究集中在CD169+肺巨噬细胞群上，这些巨噬细胞主要分布在大的细支气管周围和与气道相关的神经附近。与AMs相比，这种独特的与神经和气道相关的巨噬细胞(NAM)在形态和转录上都是不同的。NAMs是自我更新的，卵黄囊来源，需要CSF1-CSF1R(集落刺激因子1受体)信号轴的发展和生存。研究人员对肺巨噬细胞的不同作用的理解主要基于使用了诸如氯膦酸脂质体或CD11c-DTR或CD11b-DTR小鼠等全球巨噬细胞耗竭技术的研究，这些技术可以耗竭巨噬细胞、树突状细胞和/或其他髓细胞亚群。这些研究在很大程度上将结果归因于AMs的作用。然而，NAMs在这些结果中的贡献尚未被考虑。

总的来说，研究强调了肺中组织驻留巨噬细胞的几个不同亚群的生物学基础的复杂性。此外，研究结果为重新评估在稳定状态和体内炎症条件下组织驻留巨噬细胞的每个子集在肺中的确切作用提供了充分的证据，组织特异性微环境可以调节巨噬细胞的遗传结构。在目前的研究中，研究人员使用多种技术手段，包括成像、流式细胞术和转录组学来研究肺中的组织驻留巨噬细胞。最初，成像研究揭示了IMs的一个独特子集的存在，它在许多不同的方面与AMs不同。NAMs具有独特的形态特征，其特征是胞体拉长和突起的树突状突起，主要局限于气道周围，而AMs则分布于整个肺泡腔。NAMs与支气管血管树中的神经密切相关。这些神经对TH呈阳性，提示在这些肺神经束中存在交感神经纤维。这种联系的原因可能有很多，未来的研究可能会揭示这种密切的神经免疫相互作用在肺部的生理意义。可能是NAM产生骨形态发生蛋白2 (Bmp2)，该蛋白在NAMs中高度表达，但不被AMs表达，激活神经元提供NAMs生存所需的生长因子CSF1。

这一机制对于正常呼吸所需的气道平滑肌的自主收缩可能是重要的，类似于肠道组织的蠕动运动。研究人员在小鼠和人类的肺中都发现了NAMs。在人类肺部，NAMs表达了M2巨噬细胞相关蛋白CD206并定位于气道，表明这些细胞在小鼠和人类中可能具有类似的功能。除了独特的定位和形态外，NAMs还表达独特的表面蛋白(即表面蛋白)。与AMs相比，有明显的基因特征。NAMs和AMs在单细胞水平甚至在群体水平上的基因表达谱存在显着差异，强烈提示这两种细胞类型是不同的群体。此外，scRNA-seq分析验证了我们的大量人群RNA-seq数据，并清楚地表明，NAMs是IMs子集的一个同质亚群，与其他肺巨噬细胞亚群不同。研究清楚地表明，NAMs起源于卵黄囊，需要CSF1而不是GM-CSF来发育，这表明NAMs的发育和维持独立于AMs。此外，抗体阻断研究表明，NAMs是成年肺巨噬细胞中唯一需要CSF1R维持的亚群。

研究结果表明，在肺部诱导炎症后，NAMs对炎症的调节有重要作用，而AMs主要在病毒清除中起关键作用。因此，研究为肺巨噬细胞的个体亚群的特殊功能作用提供了新的见解。

原始出处：

Basak B. Ura， Stephen T. Yeung， Payal Damani-Yokota， et al. Identification of a nerve-associated， lung-resident interstitial macrophage subset with distinct localization and immunoregulatory properties. Science Immunology 27 Mar 2020： Vol. 5， Issue 45， eaax8756. DOI： 10.1126/sciimmunol.aax8756.