Cathepsins S可能成为心血管研究的新焦点

最近美国JAMA杂志发表了瑞典科学家Elisabeth Job 等的医学论文，他们通过对2000多名志愿者，经历12年的调查和临床追踪观察，提出人的血清Cathepsin S（一种组织蛋白水解酶）的水平，可以预测人体心血管疾病，特别是动脉粥样硬化（AS）的发病情况，预警心血管病的风险和死亡率。血清Cathepsin S高，心血管发病率和死亡率亦越高。同时罹患肥胖症和癌症的风险也越多（JAMA，306(10):1113,2011）。因此，通过血清检测Cathepsin S的水平，可以预测心血管病和癌症死亡的风险。这项研究成果，被美国时代周刊评为2011年世界十大医学重大突破之一，被称为是“A Death Risk Predictor ”（Times 2011年12月7日）。这将会成为心血管研究的一个新的“焦点”，亦将会引起世界医学生物学家的广泛关注。

(一)

Cathepsin是一类组织蛋白水解酶，它们广泛地分布在人体各种细胞和组织的溶酶体中。它可以水解体内各种酶和蛋白质，使酶失活，蛋白质降解，从而调节人体内各种生理和病理生理反应。组织蛋白酶（Cathepsins）依其活性成分中氨基酸的不同，可以分为丝氨酸、天门冬氨酸、半胱氨酸等几大类，现有A、B、C、D、E、F、G、K、L、V、S等20多种。Cathepsin S只是其中的一种，属于半氨酸蛋白酶类，它广泛地存在于心血管细胞和炎症免疫细胞内，并可释放到细胞外。在体内组织蛋白酶多以无活性前体形式存在，切除前体N-端的前肽，则被激活。此外，体内还有相应的内源性的蛋白酶抑制剂（Cystatins）存在，其中Cystatins C可以抑制Cathepsin S的活性。因此，在体内Cathepsin /Cystatin之间平衡调节，可能是实现组织蛋白酶生理和病生理功能的基础。由于组织蛋白酶可以降解细胞内外多种酶和蛋白质，包括细胞外基质（如胶原蛋白、粘连蛋白、弹性纤维、硫酸软骨素等）、变性蛋白、凝血因子、代谢和转换酶、肽类激素等等，因此，它在体内炎症免疫、抗原提呈、血管生成、细胞增殖、凋亡、粘附、浸润、迁移、内呑、自噬、细胞外基质重塑、损伤修复反应中都起着重要作用。此外它还可能作为“Transcriptional Activatotors”，参与体内多种基因的表达调节。

(二)

心血管疾病是一种慢性炎症免疫性疾病。脂质沉着、内皮损伤、细胞迁移、内膜增生、炎症侵润、血栓形成、基质重塑、血管钙化等都与心血管疾病的发生、发展和转归有关。而这些生理和病生理过程都离不开Cathepsin和Cystatin 的作用。近年来的研究证明Cathepsin S是血管炎症免疫反应（抗原提呈）的调节者，是细胞外基质降解和重塑的执行者，是动脉粥样硬化斑块稳定性和破裂的始动者，并可参与细胞脂质运转和泡沫细胞的形成。因此，它们在动脉粥样硬化、心脏急性事件（如ACS）、再狭窄、心力衰竭等多种心血管疾病的发生中起着重要的作用。大量实验证明，在正常血管组织内，Cathepsin S表达很少，且多以无活性形式存在。但在动脉粥样硬化的早期，血管壁的巨噬细胞、单核淋巴细胞、肥大细胞、内皮细胞和平滑肌细胞都有活化 Cathepsin S的大量表达和Cystatin C的表达下调。各种致AS的因素如炎症因子、细胞因子可促进Cathepsin S的表达和下调Cystatin C的生成，加速或加重AS的形成。相反敲除Cathepsin S基因，可以抑制AS的发生，敲除Cystatin C基因，则有促进AS的作用。因此，Cathepsin S过量表达和分泌，Cystatin C 表达缺乏和分泌不足可能是心血管病发生、发展和转归的最重要的决定因素之一。因此，它作为2011年世界十大医学突破性成果是有一定道理的。

(三)

关于Cathepsin 和Cystatin 的研究已经有近五十年历史，但是它们在心血管病发病中作用、机理和临床实际应用的意义还有待进一步研究和深入：

首先，它作为心血管病死亡的“Predictor”，还是一个“问号”，它还只是2000名志愿者的观察结果，还需要更大范围、更长时间的观察和证明；

其次，Cathepsins和Cystatins是一个多家族、多成员的群体，成分不同、分布不同、靶向不同、刺激不同、病程不同其作用亦不同；除了Cathepsin S外，还有F、K、L、V等亦都参与了AS的发病过程，它们既有保护意义，又有致病作用。需要系统的动态的和“组”学的分析，才能更全面认识它们在心血管病发生中的意义和作用；

第三，心血管病发病、发展和转归是一个复杂的病生理学的过程。Cathepsin 和Cystatin ，组织蛋白酶的作用只是心血管病发病的一个重要因素，还有更加复杂和重要的调节系统和网络。近年来通过GWAS的分析证明，对于高血压、动脉硬化、动脉瘤、脑卒中和心力衰竭等重要的心血管疾病，其危险因素和相关基因有成百上千种。组织蛋白酶在其中作用、地位和相互关系都需要进一步分析；

第四，关于Cathepsin 本身，包括其生成、结构、构像、修饰、作用、代谢、释放、调节、结构活性关系及其在心血管生理和病生理的作用；其多态性、复杂性、协同性、靶向性和特异性；其阻断剂和激动剂及其临床实际应用的前景等等都需要进行深入的研究；

第五，关于Cathepsin S作为心血管疾病和转归的“Predictor”和“Biomarker”，亦需要进行综合的系统分析。血清Cathepsin S水平的升高，不仅在心血管疾病，在其它多种疾病如肿瘤、糖尿病、肥胖症、炎症性疾病等亦有明显的改变。鉴于心血管病发病的复杂性和Cathepsin 作用的多样性，作为心血管病发病和转归的“Predictor”不可能是单一的，而应该是系统的、综合的和特异的。

作为2011年世界十大医学成果之一的Cathepsin S，将会成为心血管研究的一个新的焦点。这里我们搜集一些相关文献，供大家参考。