重磅实锤：哺乳期妇女接受肉毒毒素注射后母乳样本的分析

Hey guys，肉毒杆菌中毒是一种致命的神经麻痹性疾病，由肉毒杆菌产生的神经毒素引起，可能是由于摄入受污染的食物、吸入雾化毒素或肠道或伤口中产生的毒素引起的。典型的中毒表现为急性下行对称性弛缓性麻痹。

婴儿肉毒杆菌中毒的临床严重程度包括：（1）类似于“发育不良”的轻度门诊疾病，（2）需要住院治疗的瘫痪，以及（3）通过病史和尸检无法与典型婴儿猝死综合征区分的突然和意外死亡。

截至2022年6月，美国儿科学会更新了其指南，根据母亲和孩子的不同，建议继续母乳喂养至2年或2年以上。这是对之前建议母乳喂养1年的扩展。在美国，超过80%的妇女开始母乳喂养，25.8%的妇女在6个月前仍完全母乳喂养。这意味着从怀孕到母乳喂养之间可能会有大约0.5-3年的时间，妇女被排除在肉毒杆菌毒素注射之外。

关于肉毒杆菌毒素注射后母乳喂养的安全性的数据很少，没有研究报告通过母乳接触肉毒杆菌毒素的婴儿出现药物不良反应。本研究的目的是调查在接受美容肉毒杆菌毒素注射治疗后，母乳中是否检测到具有临床意义的神经毒素水平，以评估婴儿的风险。

方法

经BRANY机构审查委员会批准后，开始研究。患者是通过社交媒体广告招募的。纳入标准如下：（1）哺乳期结束时对肉毒杆菌毒素治疗感兴趣的哺乳期妇女；（2）最大运动时至少有轻微的上面部皱纹。获得每位研究参与者的书面知情同意书。排除标准为（1）肉毒毒素治疗后仍打算使用母乳供人食用的哺乳期妇女，（2）任何肌肉疾病（如重症肌无力或Eaton–Lambert综合征），（3）服用任何可能干扰神经肌肉功能的药物（如氨基糖苷类抗生素），（4）任何未控制的全身性疾病，（5）怀孕或试图怀孕，（6）在过去90天内注射其他神经调节剂。

这项试点研究招募了四名患者，年龄从29岁到39岁，共接受40-92U肉毒毒素治疗（Allergan Aesthetics，Irvine，CA，USA）。治疗和样本收集两名专家医生对四名招募的患者进行了治疗。治疗领域和使用的单位数量是在体检和与患者讨论其具体问题后决定的。每个患者的治疗区域和单位总数包括在表1中。然后指示患者在治疗后2小时将2盎司母乳放入所提供的无菌样本杯中，然后在治疗后第1、3和5天的同一时间，总共收集四个样本。

表1

根据美国疾病控制与预防中心适当母乳储存指南，将样本储存在40华氏度的患者冰箱中，直到在治疗后第5天将其放下，然后将其储存在0华氏度的冰箱中，直至收到来自所有四名患者的样本。梭状芽孢杆菌孢子在冷冻温度下也被证明是非常稳定的，没有活性或毒性损失。样本分析使用含有TMB底物的A型肉毒毒素ELISA（TBS31007）试剂盒（Tribioscience，Sunnyvale，CA，USA）处理样本。冷冻母乳样品在室温下解冻。将每种样品的两毫升在4℃下以12000rpm离心15分钟。离心完成后，去除顶部脂肪层，收集上清液进行测试。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒测定肉毒神经毒素浓度。

结果

统计分析生成标准曲线，标准浓度在46.9至3000 pg/mL范围内呈良好的线性关系（R2=1.000）。使用46.9至3000pg/mL的标准浓度计算回收率，回收率在97.28%至108.97%范围内。平均回收率在100.80%范围内非常好。样品测定根据标准曲线计算，16个样品中有8个样品的肉毒杆菌毒素含量在85.24至746.82 pg/mL之间，另有8个样品未检测到肉毒杆菌毒素（图1和表2）。

图1

表2

讨论

肉毒毒素的临床意义是巨大的，而且不断扩大，该毒素不仅用于美容治疗面部除皱，还用于治疗偏头痛、肌肉痉挛、出汗过多和失禁。在美容领域，肉毒毒素注射是最受欢迎的微创美容手术之一，根据《2020年整形外科统计报告》，2020年有410万女性接受了肉毒杆菌毒素治疗，比2000年增加了497%。其中19%的女性年龄在20岁至39岁之间，通常被认为是最佳生育年龄。肉毒毒素在普通人群中具有良好的安全性。一项对2309名患者的系统回顾报告没有严重不良事件，对任何轻度至中度不良事件的荟萃分析显示，肉毒毒素治疗组（353/1425名患者）的发生率为*25%，而对照组（133/884名患者，p＜0.001）为15%。

目前没有评估孕妇肉毒毒素安全性的研究。关于肉毒毒素和母乳喂养的数据同样短缺。Arnon等人发现母乳对婴儿肉毒杆菌中毒的严重程度有保护作用，推测母乳的免疫成分以及对肉毒杆菌必须与之竞争的正常肠道菌群的影响将母乳与配方奶粉区分开来。一位因全身肉毒杆菌中毒而瘫痪的母亲的病例报告显示，血清中可检测到肉毒毒素水平，但母乳中没有。在整个住院期间，婴儿能够母乳喂养，没有任何症状，也没有在婴儿血清中检测到毒素。

每100 U小瓶肉毒毒素中含有*4.8 ng神经毒素。肉毒毒素的确切致死口服剂量没有量化，但可以从灵长类动物的数据推断为1 lg/kg。新生儿的平均体重在2.5至4.5 kg之间，这意味着口服*2.5 lg的剂量将被视为致命。在这项研究的16个患者母乳样本中检测到的肉毒毒素最大量为746 pg/mL。

在最近的一项系统综述中，167项研究的平均每日母乳摄入量为670 mL。746皮克乘以670 mL等于24小时内0.499 lg的毒素暴露量，远低于平均新生儿2.5 lg的致命口服剂量。肉毒毒素在人类体内的确切药代动力学尚不清楚，但在大鼠和小鼠模型中，消除半衰期报告为230–260分钟。在本研究中，注射的单位总数与患者母乳样本中检测到的毒素的存在或量之间没有严格的剂量依赖关系。奇怪的是，患者1的肉毒毒素浓度甚至在5天后仍持续增加。这表明，代谢等个体生理因素可能在母乳中排出的毒素量中发挥作用。未来的研究可能包括更长的母乳采集期。

母乳喂养对婴儿和儿童都有好处。与配方奶粉喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿早期过敏、呼吸系统疾病、感染的风险较低，死亡率较低，肥胖的风险也较低，认知能力发展更好。母乳喂养也有利于母亲，使产后恢复更快，患乳腺癌和卵巢癌、2型糖尿病，当母亲使用各种药物时，对母乳喂养婴儿风险的担忧是早期断奶的原因之一。

缺乏任何关于肉毒毒素注射后哺乳安全性的具体数据可能会引起提供者的担忧，根据作者的轶事经验，大多数对肉毒毒素美容治疗感兴趣的哺乳期妇女在接受治疗前都会收到停止母乳喂养的指示。一想到要让婴儿断奶接受选择性美容治疗，往往会导致母亲推迟治疗，而不是断奶，因为母亲可能希望继续母乳喂养更长时间，或者一想到要为了美容治疗而停止母乳喂养，就会感到内疚或羞愧。需要一个更统一、更有力的信息体系，以便哺乳期妇女能够获得适当安全的选择性治疗，并且在正确的参数下，研究此类治疗对乳汁的影响既简单又安全。这项研究首次分析了哺乳期妇女注射肉毒毒素后的母乳中肉毒毒素的证据。尽管将哺乳期妇女排除在接受美容肉毒毒素注射之外是出于对儿童理论风险的高度谨慎，但这项研究有助于支持美容面部肉毒毒素注射液不保证中断母乳喂养的观点。

参考文献

1. Hudson C, Wilson P, Lieberman D, Mittelman H, Parikh S. Analysis of Breast Milk Samples in Lactating Women After Undergoing Botulinum Toxin Injections for Facial Rejuvenation: A Pilot Study. Facial Plast Surg Aesthet Med. 2024 Feb 2. doi: 10.1089/fpsam.2023.0326. Epub ahead of print. PMID: 38306172.