PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

2020-03-27 白露医药魔方

人乳头状瘤病毒（HPV）是包括宫颈癌、肛门癌、口咽癌在内的几种癌症的主要病因，每年全世界有近30万妇女死于宫颈癌。尽管疫苗为预防HPV感染提供了可靠的第一道防线，但它们无法预防所有HPV亚型的感染，具

人乳头状瘤病毒（HPV）是包括宫颈癌、肛门癌、口咽癌在内的几种癌症的主要病因，每年全世界有近30万妇女死于宫颈癌。尽管疫苗为预防HPV感染提供了可靠的第一道防线，但它们无法预防所有HPV亚型的感染，具有一定局限性，且目前也没有专门抑制HPV感染或传播的药物。因此，研究人员仍在继续寻找抵御该病毒的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项新研究中，耶鲁大学癌症中心的研究人员证明了一种可以阻止HPV感染的新方法，他们合成了一种可以阻止病毒感染细胞通路的肽。研究人员表示，这种方法可能最终不仅有助于治疗HPV，也有助于治疗其他病毒感染 [1]。

图片来源：PNAS [1]

先前的研究表明，病毒复制需要病毒蛋白质和细胞蛋白质之间的关键相互作用。这些蛋白质介导了感染的许多方面，包括病毒基因组到复制位点的运输。

HPV是一种无包膜DNA病毒，含有360个L1主要衣壳蛋白分子和72个L2衣壳蛋白分子。在HPV感染中，逆向囊泡转运复合物retromer与病毒衣壳蛋白L2结合，并将进入的病毒粒子分类到逆行运输通路，运输到细胞核，在那里病毒可以实现自我复制。

领导该研究的Daniel DiMaio博士团队先前已发现细胞穿透肽的核心作用片段出奇的短。这些肽穿透细胞膜仅需6个氨基酸的序列，而与retromer蛋白结合仅需3个氨基酸的序列。

“我们意识到可以合成一种短肽，使其足以穿透细胞膜，结合retromer并阻止感染。我们决定尝试一下，”DiMaio说，“幸运的是，尝试的第一种肽就起作用了。”

具体来说，研究人员合成了一种含29个残基的肽，命名为P16/16 。该肽包含HPV16衣壳蛋白L2的retromer结合位点（retromer-bindingsite，RBS）和细胞穿透肽（cell-penetratingpeptide，CPP）（下图A）。他们将P16/16加入到未受感染的HeLa细胞（人宫颈癌细胞）培养基中，发现这些肽进入了细胞质并与retromer结合（下图B）。接着用HPV16假病毒感染HeLa细胞时，病毒就不能再与retromer结合并离开内体，因为retromer被肽结合，感染就被阻断了。

A：（顶部）带有野生型CPP片段（红色）和RBS（绿色）的L2肽序列。CPP或RBS突变肽中的氨基酸替换以蓝色显示。B：将未感染的HeLa细胞与P16/16孵育3小时后染色。红色标记Retromer位置，绿色标记P16/16位置。重叠的信号在合并图谱中为黄色，细胞核呈蓝色。（图片来源：PNAS [1]）

实验结果还显示，P16/16能引起感染的剂量依赖性降低（下图）。此外，该肽也能有效抑制HPV18和HPV5 假病毒的感染。这两种病毒是已知依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌型HPV，感染生殖器粘膜，而HPV5是一种与皮肤疣和癌症相关的分化型HPV。