日本临床肿瘤研究组肺癌外科系列研究之回顾与解读

摘   要 

手术切除是目前治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）最有效的方式。20世纪90年代以来，由于越来越多的磨玻璃结节（GGO）被检出，早期肺癌的病理学类型逐渐发生转变。术前薄层CT可以较好地预测GGO的恶性程度与淋巴结转移，对影像学预测的低度恶性结节可以进行安全的局限性切除，使得肺叶切除术的地位受到了质疑。JCOG0201研究确定了肺腺癌的放射学非侵袭性标准以后，日本临床肿瘤研究组（JCOG）及西日本肿瘤研究组（WJOG）陆续开展了一系列前瞻性的影像学指导研究，以探讨早期肺癌的最佳手术方式。JCOG0804/WJOG4507L是一项单臂、非随机、验证性试验，评估亚肺叶切除（楔形切除术和肺段切除术）在GGO为主型周围型肺癌中的有效性及安全性，研究的主要终点是5年无复发生存率。JCOG0802/WJOG4607L是一项多中心、开放标签、Ⅲ期、随机、对照、非劣效性研究，主要研究肺段切除术与肺叶切除术对小周围型NSCLC的非劣效性，研究的主要终点是5年总生存率。JCOG1211也是一项非随机验证性研究，验证肺段切除术在临床T1N0期GGO为主型肺癌中的有效性，研究的主要终点是5年无复发生存率。JCOG0804和JCOG0802的研究结果已经正式发表，JCOG1211的主要分析结果也已经公布，文章系统回顾并解读了JCOG肺癌外科系列研究结果。

国家癌症中心数据显示，肺癌是我国发病率及恶性肿瘤相关死亡最高的恶性肿瘤。晚期肺癌患者5年存活率仅为6%，而早期肺癌患者5年存活率可以达到60%。因此，早期发现、早期干预是降低肺癌病死率以及疾病负担的有效手段。目前，手术切除是治疗早期肺癌最有效的方式，原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）可以实现肺癌的根治性切除。1995年北美一项随机对照研究显示，对于周围型T1N0期的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），局限性肺切除（肺段切除和楔形切除）的死亡率和局部复发率更高，肺叶切除术应作为外科治疗的金标准。90年代后期，由于影像筛查技术的革新，越来越多的磨玻璃结节（ground-glass opacity, GGO）在薄层CT中被检出，早期肺癌的病理组织学类型也逐渐开始转变。当时一些研究者认为，早期肺癌的术前薄层CT影像可以很好地预测结节的恶性程度与淋巴结转移，可能不必在术中强制进行淋巴结的检查，这使得肺叶切除+系统性淋巴结清扫的术式金标准地位愈发具有争议性。

对此，日本临床肿瘤研究组（Japan Clinical Oncology Group, JCOG）于2002年开启了前瞻性、多中心、观察性的JCOG0201研究，目的是研究肺腺癌的放射学非侵袭性标准预测病理非浸润性的可行性。研究者最终将肿瘤长径≤2 cm、实性/肿瘤比率（consolidation/tumor ration, CTR）≤0.25确定为非浸润性肺癌的放射学标准，术前以此来判断病理无淋巴结转移、无脉管浸润的特异度可以达98.7%。基于JCOG0201的结果，JCOG和西日本肿瘤研究组（West Japan Oncology Group, WJOG）先后开展了两项前瞻性、多中心的临床研究（JCOG0804/WJOG4507L和JCOG0802/WJOG4506L），探索早期NSCLC的最佳手术方式。随后，Asamura等报道了肿瘤长径≤3 cm、CTR≤0.5的肺癌患者术后5年生存率约为97%，肿瘤长径≤3 cm、CTR≤0.5的肺癌患者也可以作为局限性切除的候选者。针对肿瘤长径≤3 cm、CTR≤0.5的患者群，JCOG在2013年又启动了另一项JCOG1211研究。JCOG0802的入组标准随之由CTR＞0.25修正为CTR＞0.5，截至目前，JCOG0201的随访结果已多次更新，JCOG0804和JCOG0802也已正式发表。JCOG1211尚未正式发表，但公布了主要分析结果。本文将系统回顾JCOG这4项肺癌外科研究结果并探讨这些研究可以带给我们哪些启发。

一、JCOG0201研究

2002年12月至2004年5月，来自日本31个中心的811例周围型ⅠA期肺癌患者纳入研究，其中545例接受了肺叶切除术及淋巴结清扫且病理证实为肺腺癌的患者进入了主要分析。定义放射学非侵袭性的截断值为CTR＜0.5，主要终点设置为影像学诊断的特异性，即影像学诊断为侵袭性的患者占病理确诊为浸润性的患者比例。研究人员在对CTR、肿瘤消失率（tumor disappearance ratio, TDR）以及目测实性成分（visual estimation of the consolidation component, VE）3个影像学指标进行了主要终点的分析后发现，CTR预测病理为浸润性腺癌的特异度最高，达到了96.4%（161/167，95%CI：92.3%～98.7%），置信区间的下界没有达到97%的预期标准；CTR预测肿瘤长径≤2 cm的病理为浸润性肺腺癌的特异度略有提升（97.5%，95%CI：91.2%～99.7%），但置信区间的下界依旧没有达到预期标准。探索分析中，若将定义的放射学非侵袭性截断值由0.5更改为0.25，CTR预测肿瘤长径≤2 cm的病理为浸润性腺癌的特异度可以达到98.7%（95%CI：93.2%～100.0%）。尽管研究人员预先确定的特异度标准最终没有得到统计学证实，但由于探索分析发现肿瘤长径≤2 cm、CTR≤0.25的放射学标准能很好地预测术后病理无淋巴结转移和脉管浸润，提示可以用此标准筛选局限性切除的患者。

JCOG0201研究的生存数据在2013年被首次报道，545例患者的5年生存率和5年无复发生存率(recurrence-free survival, RFS)分别为90.6%和84.7%。肿瘤长径≤2 cm、CTR≤0.25以及肿瘤长径≤3 cm、CTR≤0.5的亚组患者5年生存率分别可以达到96.7%和97.1%。2019年，Tsutani等报道了JCOG0201的10年随访数据，536例病理为Ⅰ期肺腺癌的患者肺叶切除术后10年RFS为83.9%；多因素Cox分析确定了实性成分＞2 cm、肿瘤侵犯脏层胸膜及血管浸润为ⅠA期腺癌复发的危险因素。有学者将JCOG0201研究中的患者群分为A(肿瘤长径≤2 cm，CTR≤0.25)、B(肿瘤长径＜3 cm，CTR≤0.5，不包括A组)、C(肿瘤长径≤2 cm，0.5＜CTR≤1)、D(肿瘤长径≤3 cm，0.5＜CTR≤1)组进行分析，研究显示，A、B、C、D组患者10年生存率分别为94%、92.7%、84.1%和68.8%，10年RFS分别为94%、89%、79.7%和66.1%；A+B组患者10年生存率（93.1%）和RFS（90.5%）显著优于C+D组（分别为76.7%和73.2%，HR分别为2.708和2.744）。此外，A组没有观察到术后的复发，该结果再次提示，肿瘤长径≤3 cm、CTR≤0.5的肺癌预后极好，可以进行亚肺叶切除。

作为JCOG肺癌外科系列研究的开山之作，JCOG0201的研究结果基于标准肺叶切除术，虽没有直接比较与亚肺叶切除术的优劣，但启蒙了后续相关研究的试验设计，起到了关键的奠基作用。

二、JCOG0804研究

JCO0804研究是一项单臂验证性临床试验，评估亚肺叶切除（楔形切除术和肺段切除术）在GGO为主型（肿瘤长径≤2 cm，CTR≤0.25）周围型肺癌中的有效性及安全性，研究的主要终点是5年RFS。由于GGO为主型腺癌的预后极为良好，研究人员认为采用肺叶切除术的损伤太大，因此放弃了随机对照的研究设计。

2009年5月6日至2011年4月26日期间，来自日本51个中心的333例患者纳入了研究，其中314例最终进行了亚肺叶切除的患者进行了主要终点评估，其中楔形切除258例，肺段切除56例；肺窗上中位肿瘤长径为1.2 cm（0.53～2.00 cm），中位肿瘤实性成分长径为0 cm（0～0.48 cm），中位切缘距离为15 mm（0～55 mm）；围手术期3级并发症的发生率为5.4%（17/314），未出现3级以上的并发症；研究人群的5年RFS达到了99.7%（90%CI： 98.3%～99.9%），随访中未出现局部复发。Mohiuddin等的研究表明，对于肿瘤长径在2 cm以内接受楔形切除的NSCLC，切缘距离＞5 mm的患者复发及死亡风险低于切缘距离＜5 mm的患者，且风险会随着切缘距离的增加而降低。JCOG0804研究方案中设定的楔形切除最小手术切缘为5 mm，需在术中强制确认，如不符合该标准，楔形切除应改为肺段切除术或肺叶切除术。根据JCOG0804研究没有出现局部复发的结果，可以认为对于GGO为主的周围型腺癌，5 mm的切缘距离已经足够，对于肿瘤长径≤2 cm、CTR≤0.25的周围型GGO为主型腺癌，亚肺叶切除术可以作为首选术式。

由于纳入了超过50%以上的纯GGO（pure ground-glass nodules, PGGNs），JCOG0804研究的结果非常理想，符合绝大多数人的预期。可能存在令人困扰之处在于，CTR是一个存在主观性的指标，尤其是在测量一些实性成分较少的GGO时，可能会出现一些模棱两可的临界情况。实际上CTR作为一个一维线性指标，只要在0.5的范围以内时，实性成分的真实体积占比都是很小的，都可以视为GGO成分为主。Katsumata等的研究表明，以0.5的CTR为界值，诊断病理为低侵袭性（无淋巴结转移，无血管侵犯）临床T1a期GGO的特异度可以达到100%，可以进行局限性切除。JCOG0201研究的长期随访结果也显示，肿瘤长径≤2 cm、CTR≤0.5的GGO患者10年RFS和生存率都可以达到94%，同样无一例复发。因此，当筛选GGO为主型肺腺癌进行亚肺叶切除时，CTR的测量精准性并不是问题。

另一个问题是，既然JCOG0804研究中的患者长期预后极好，那么对于CTR≤0.25的小结节，尤其是纯GGO，是否真的需要手术值得商榷。对一些长期稳定的肺结节进行手术切除可能并不利于改善预后。一项前瞻性研究对肿瘤长径＜3 cm、实性成分＜5 mm的亚实性结节（subsolid nodules, SSNs）进行年度CT观察，5年后仅有14%的PGGNs长径增长超过2 mm，只有22%的部分实性结节中的实性成分增长超过2 mm。JCOG于2020年启动了另一项前瞻性单臂验证试验（JCOG1906研究），探讨对JCOG0804研究相同的患者群密切观察而不立即手术的10年生存率。相信JCOG1906的研究结果能在GGO型肺癌的最佳干预时机和如何防止早期肺癌过度治疗这两个关键问题上为我们提供更深入的见解。

三、JCOG1211研究

JCOG1211研究也是一项非随机化的单臂验证试验，目的是评估肺段切除术在除JCOG0804研究的患者群以外临床T1N0期GGO为主型肺癌中的有效性，肺段切除术要求肺门、肺叶间及肺内淋巴结的清扫，允许额外进行1～2个楔形切除，研究的主要终点同样是5年RFS。JCOG0201研究显示，放射学非侵袭性肺癌患者接受肺叶切除术后5年RFS达到了95.9%，预期肺段切除术的患者5年RFS可以达到94%。

研究入组于2015年结束，纳入了来自日本42个中心的390例患者。研究的5年随访结果已经在2021年欧洲心胸外科协会年会上公布，对于纳入分析的肿瘤长径2～3 cm、CTR≤0.5的患者群（n=154），5年RFS达到了98%（95%CI：94.1%～99.4%），超过了研究的整体预期。

JCOG1211同样是由影像学指导早期肺癌外科切除的研究，其主要结果不仅再次验证了对于GGO为主型的肺癌，保证足够切缘的亚肺叶切除完全是足够的，同时也提示我们，今后基于术前影像学的评估可能可以直接决定术中对GGO为主型早期腺癌的切除范围，而无需等待术中冰冻病理结果。在淋巴结的处理上，JCOG1211研究中的肺段切除并没有强制切除纵隔淋巴结。此前虽然已有回顾性研究报道了CTR≤0.5的腺癌不会出现淋巴结转移以及术后5年复发，但样本量还不足够说明在肿瘤长径2 cm以上的这类肺癌进行肺段切除时可以不检查纵隔淋巴结。从JCOG1211研究目前的结果可以初步判断，只要GGO的CTR值≤0.5，在进行亚肺叶切除时不对纵隔淋巴结进行清扫或采样的策略是稳妥的，这样既缩短了手术时间，也避免了对正常结构的损伤，当然，这需要更多的证据来进一步验证。

JCOG1211研究的入组期间，3D重建支气管造影和血管造影技术（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography, 3D-CTBA）在肺段切除手术中得到了进一步的推广，段间平面的识别和处理技术也在不断精进，肺段切除术的实施质量势必相比JCOG0802研究有所提高。但对肿瘤长径2 cm以上的肺癌实施肺段切除时，要想做到合格的切缘控制相比2 cm以内的小肺癌也更富有挑战性。JCOG1211研究的安全性结果有助于我们在JCOG0802研究的基础上再次审视肺段切除术相比肺叶切除术的实际益处，期待该研究结果的正式发表。

四、JCOG0802研究

1. 研究设计：JCOG0802/WJOG4607L研究是一项多中心、随机、对照、非劣效性研究，重点比较肺段切除术和肺叶切除术对周围型放射学侵袭性腺癌（肿瘤长径≤2 cm，0.5＜CTR≤1）的疗效，研究的主要终点是5年生存率。由于是非劣效性试验设计，当肺段切除术在主要终点不劣但也不优于肺叶切除术时，还需要肺段切除术在术后1年的呼吸功能上优于肺叶切除术，才能判定肺段切除术可以作为标准的手术术式。

JCOG0802/WJOG4607L研究设计的两个关键属性值得我们注意，一是不同于JCOG0804和JCOG1211研究，JCOG0802/WJOG4607L研究纳入的是放射学侵袭性腺癌，针对该类型腺癌不同切除范围的选择可能会给患者的远期预后带来影响，研究结果将直接决定肺段切除术是继续作为一种妥协性手术还是可以广泛应用；二是虽然研究程序要求二次登记时需要术中病理确认，但病理结果只决定患者是否可以最终进行随机化入组，而不影响术式的选择，研究依旧是验证根据术前的影像学特征来选择手术方式的可行性。

2. 结果的解读：2009年8月10日至2014年10月21日，共纳入来自日本70个中心的1 106例患者（意向治疗人群），其中70岁以上的患者422例（38.2%）；腺癌968例（87.5%）；923例（83.5%）pTNM属Ⅰa期（第7版TNM分期）；中位肿瘤长径为1.6 cm（0.6～2.0 cm）；553例（50.0%）纯实性肿瘤CTR=1；554例接受肺叶切除术，552例接受肺段切除术；肺段切除组术中有22例转为肺叶切除术，1例接受了楔形切除；预后的中位随访时间为7.3年。意向治疗分析（intentioin-to-treat analysis, ITT）显示，肺段组和肺叶组患者5年生存率分别为94.3%和91.1%（HR=0.663，95%CI：0.474～0.927，非劣性单侧P＜0.0001，优效性P=0.0082），肺段组优于肺叶组。符合方案分析和接受治疗分析中肺段切除术在总生存上的优势更加明显，HR分别为0.597（95%CI：0.419～0.849）和0.574（95%CI：0.407～0.811），5年RFS分别为87.9%和88.0%（HR=0.998，95%CI：0.753～1.323，P=0.9889），差异无统计学意义。两组患者术后1年第1秒最大呼吸容积（forced expiratory volume in the first second, FEV 1.0）的百分比差值为3.5%（P＜0.0001），差异有统计学意义，但没有达到预期10%预定阈值。根据研究方案中设置的判定标准，由于肺段切除术相比肺叶切除术在5年生存率上的优效性，且在肺功能保护上具有显著优势，肺段切除术应该成为小周围型放射学侵袭性肺腺癌的标准术式。JCOG0802/WJOG4607L研究成为迄今为止第一个显示早期肺癌肺段切除术在总生存率上优于肺叶切除术的随机对照试验，但鼓舞人心的结果背后还有不少有价值的信息以及争议点值得我们思考。

首先，肺段切除术能否实现肿瘤切除的彻底性。从5年RFS来看，虽然肺段切除术与肺叶切除术比较差异无统计学意义，但肺段组11%（n=58）的患者出现了局部复发，相比之下，肺叶组只有5%（n=30）的患者出现了局部复发，肺段组的局部复发率几乎是肺叶组的2倍。局部复发中，肺叶组未出现手术切缘和支气管残端的复发，而肺段组出现了11例切缘复发和2例支气管残端的复发；肺段组肺门、纵隔淋巴结复发患者例数，也多于肺叶组。抛开生存分析中死亡事件对复发的竞争风险（即肺叶组出现的额外死亡事件可能某种程度减少了复发事件），显然，JCOG0802研究中的肺段切除仍然没有解决亚肺叶切除局部复发率较高的问题。可能的原因，一是部分肺段手术的完成质量尚有提升的空间，基于断层CT规划的传统单肺段或联合双肺段的切除在目前看来不够精细，可以看到肺段组术中和术后分别有4例和3例患者因为切缘的不彻底性扩大了切除范围或接受二次手术。多达70个中心的患者进行入组，不同中心的术者对肺段手术的完成质量也会存在差异，这从肺段手术的平均时长就有所体现。二是肺段切除术的适应证问题，JCOG0802研究中的肺段组有16例患者因为在术中证实了肺门和（或）纵隔淋巴结转移而转为肺叶切除术。从控制局部复发的角度，对于切缘符合理论要求，但事实癌细胞已经转移（如段间淋巴结阳性）和可能转移［气腔播散（spread through air spaces, STAS）阳性及高分级的腺癌］至切缘范围以外的高危结节，可能都有必要转为肺叶切除术。这些问题上，JCOG0802研究缺少相应的质控举措。

我们如何进行更加彻底的肺段切除术，对此我们提出以下几点。首先是要保证肿瘤学原则，Wu等报道利用3D-CTBA技术进行胸腔镜下联合亚段切除能保留更多的肺实质并保证安全的切缘。利用三维重建技术进行肺段切除的术前规划，以病灶为中心，不拘泥于固有的段间平面，依据肿瘤安全切缘确定靶肺组织的切除范围，可以对切缘进行更加严格的质控。肺叶切除时，对叶内淋巴结的切除可以降低N1淋巴结转移的漏诊率，对N1淋巴结阳性的患者进行化疗有望降低复发风险。同理，在进行肺段切除时，也不能忽视对段间淋巴结的检查，尤其是浸润性成分较大的T1b期肺癌，这类肺癌出现隐匿淋巴结转移的概率相对更高。当快速冰冻病理证实存在段间淋巴结转移时，肺叶切除术比意向性肺段切除术更加有利于手术的彻底性。此外，由于STAS和微乳头等高危病理成分是肺段切除术后复发的危险因素，因此，如果能在术前或通过术中冰冻病理的结果来决定切除范围，更加科学可靠。另外一项与JCOG0802研究类似的大型多中心随机对照试验GALGB140503的最终结果将于2024年公布，目的是验证周围型NSCLC的亚肺叶切除（楔形切除或肺段切除）的无病生存时间与肺叶切除相当，相信届时能在这个问题上提供更多有价值的信息。

第2个问题是如何看待两组间患者生存结局及死亡原因的差异与原发肺癌无关。JCOG0802研究结果显示，与肺段切除组（n=27）比较，肺叶切除组死于其他疾病的患者（n=52）略多，此外，接受肺叶切除术的患者（n=31，6%）比接受肺段切除术的患者（n=12，2%）更常出现其他恶性肿瘤相关死亡，包括第二原发性肺癌。同时我们注意到，肺段组中复发患者接受彻底治疗的比例（93%，35/44）高于肺叶切除组（80%，62/67），并且在5年随访后存活的患者比例(分别为68%和49%)更高；在对第二原发肺癌的治疗上，肺段组再切除的比例（89%，32/36）也要高于肺叶组（63%，19/30）。这些数据虽不能证明肺叶切除会直接增加除原发肺癌以外的死亡，包括其他恶性肿瘤及呼吸、脑血管疾病，但可以提示我们，肺叶切除术对早期NSCLC患者带来的伤害性或许体现在对肿瘤复发以及第二原发肺癌再治疗的耐受力降低方面，这与亚组分析中，肺段切除的男性、≥70岁、实性结节、非腺癌的亚组患者的总生存要显著优于肺叶切除的结果在某种程度上是相契合的。肺鳞癌以及纯实性的肺腺癌通常好发于高龄男性，患者共同的特点是心肺功能储备不甚理想，易合并更多的基础疾病。姑息性的肺段切除尽管时常不足以治愈原发肺癌，但有助于为高龄患者保留进一步治疗呼吸系统疾病、脑血管疾病或其他恶性肿瘤的可行性，JCOG0802研究结果支持我们以往从回顾性研究中得到的更青睐肺段切除术的经验。同时对于多发的肺癌患者，肺段切除术或者说亚肺叶切除术有时是唯一的术式选择。从另外一个角度，对于单发肺癌，尤其是CTR=1的纯实性结节，如果患者较年轻，没有基础疾病或较少，接受肺段切除术的实际收益便有待商榷。可以注意到，肺叶切除术后1年的FEV 1.0只下降了12%，相比之下肺段切除术只有3.5%的获益，远没有达到试验预期。在找到比FEV 1.0更合适的肺功能评估指标和提高亚肺叶切除肺功能保留的方法之前，现阶段必须思考这3.5%的收益是否值得我们承担肺段切除术在围手术期的风险，以及3.5%的差异究竟能否被患者感知，甚至说某些肺段切除能不能取得实际肺功能上的获益。Nomori等报道，当肺段切除术的范围≥2个肺段或≥5个亚段时，肺功能的保护和肺叶切除术无显著差异。Chen等的研究也指出，当肺段手术切除的亚段数超过了肺叶总亚段数的一半，肺功能的损失便与切除整个肺叶类似，这意味着切除更少的肺组织并不一定能保留更多的肺功能。因此，首次手术尽最大可能实现肺癌的治愈，避免术后对肿瘤复发的治疗或许对提高患者的生存质量更有现实价值。患者即使切除了肺叶，也不可放松术后的随访，出现复发后采取更积极的治疗将带来确切的生存获益。对于高风险的ⅠA期NSCLC患者群，日本学者在2020年启动了一项多中心的随机对照研究JCOG1909，验证解剖性肺段切除在总生存上与楔形切除比较的优效性。既往回顾性研究报道了对于不适合接受肺叶切除的患者，楔形切除可以取得与肺段切除术相当的预后并更加安全可靠。GALGB14503研究公布的围手术期结果也显示，肺段切除术与楔形切除术比较更容易出现3级以上不良事件［分别为19%（24/129）和11%（22/200）］。相信在JCOG1909和GALGB14503研究的数据成熟后，早期肺癌术式选择将会在JCOG0802研究的基础上进一步个体化。

第3个问题是，对于纯实性的结节肺段切除术能否作为标准术式。肺腺癌的CTR是预后判断的一个非常关键的影像学指标。JCOG0201研究后续的长期随访数据显示，CTR=1能够可靠地预测cT1期肿瘤复发。JCOG0802研究并没有提供CTR=1的纯实性结节的复发情况，肺段切除的复发率有无增加目前不得而知。但根据Hisashi Saji教授公布的未发表数据，在JCOG0802研究中的纯实性肿瘤亚组，肺段切除术相比肺叶切除术在5年RFS上也没有显著差异（HR=1.013，95%CI：0.723～1.417）。纯实性肿瘤出现STAS阳性的概率更高，起初认为肺段切除的风险较大，而有研究者报道了对于STAS阳性的ⅠA期肺段，肺段切除与肺叶切除比较并不增加局部的复发。有研究显示，对于STAS阳性的病理ⅠA期肺癌患者，肺段切除术的RFS和总生存与肺叶切除比较差异无统计学意义，但楔形切除患者的RFS和总生存会有显著的降低。有研究报道，局限性切除切缘≥2 cm的亚组即使存在STAS也不会出现局部复发，说明在实现足够切缘的情况下，STAS似乎并不影响我们实施肺段切除术，当我们再次回到如何提高肺段切除术的质量这个问题，从现有的证据中还可以得到的启发是，对于≤2 cm的高危结节，可能需要我们把肺段切除的切缘距离都控制在2 cm以上，因为Eguchi等的研究已经提示我们，即使切缘距离/肿瘤长径≥1，在处理STAS阳性的结节时并不足以显著减少复发。

另一个需要考量的关键因素是微乳头等高危病理亚型。基于不同病理成分的比例，国际肺癌研究协会于2020年提出浸润性肺腺癌的分级系统，分级高低与实性成分的比例密切相关，Grade 3级大部分（84.7%）在CT上表现为纯实性结节，更容易出现恶性程度更高的KRAS突变。但目前尚缺少针对不同术式在高分级肺腺癌的疗效验证。既往研究表明，微乳头成分占比≥5%是亚肺叶切除患者术后复发的独立危险因素，但不是肺叶切除患者复发的危险因素。有研究者进一步指出，当微乳头成分＞5%，肺段切除术的RFS和总生存都显著劣于肺叶切除术。如何从CTR=1的纯实性肿瘤中筛选出不适合进行肺段切除术的患者是JCOG0802研究无法回答的问题，因此，从恶性肿瘤控制的角度，纯实性肿瘤进行肺段切除术时应格外谨慎。从JCOG0802研究的亚组分析出发，对于CTR=1的肿瘤，肺段切除术的RFS并没有劣势并且取得了非常明显的总生存的改善，无论这种改善是不是与原发肺癌本身有关，这项研究或许都提示我们，对于高危的纯实性结节，肺叶切除术的效果可能也不够理想，术后需要辅助化疗或靶向治疗等来进一步提升疗效。

五、JCOG系列研究的启示

病理组织学对包括肺腺癌在内的任何一种肿瘤都是明确诊断、评估预后以及指导治疗的金标准。而在WHO肺癌分类系统引入的肺腺癌新分类中，为CT断层图像中不同长径、不同实性成分大小的GGO提供了可能的病理学参考，体现了影像学表现对于评估GGO型肺腺癌的良恶性和预后转归方面的重要价值。在JCOG0201研究中，肿瘤长径≤2 cm、CTR≤0.25的影像学表现预测病理学为非浸润性肺腺癌的特异度能够达到97.5%，这种特征的周围型腺癌，JCOG0804研究结果显示，直接进行楔形切除或者肺段切除可以达到根治的目的。同样是基于JCOG0201研究确定的另一组影像学特征，JCOG1211研究结果显示，对肿瘤长径≤3 cm、CTR≤0.5的腺癌进行肺段切除并清扫肺门淋巴结，预后同样是极好的。可以说，对于外科手术治疗GGO为主型的外周型早期肺腺癌，前瞻性设计的JCOG系列研究充分地回答了两个关键问题，规范的局限性切除或者说亚肺叶切除可以在不增加局部复发的同时取得与标准肺叶切除相当甚至更优异的总生存以及可以直接通过影像学的表现来决定手术的方式，不必在术前进行小样本的活检或者在术中通过冰冻病理的结果再来决定手术的策略。

CTR本身并不是一个完美的指标，正如影像学上的磨玻璃密度并不总是对应病理组织学中肺腺癌的贴壁生长成分，实性高密度也不一定都反映浸润生长的腺癌组织。出现GGO内部密度不均或者多个实性灶的情况时，我们只能粗略测量最大的实性成分，但理论上应该把所有实性灶都考虑在内；更复杂的情况是，如果出现筛状分布的高密度，则可能实性成分的实际占比很少但测得的CTR几乎为1。CTR=0.5在严格意义上来说也并不是GGO为主型和实性成分为主型部分实性结节的分界，更不是病理为AIS或MIA与浸润性腺癌的分界。未来也许会出现比CTR更有预后价值的影像学指标，同时，GGO的存在本身可能就是亚肺叶切除的指征，无论CTR究竟是多少。CTR的意义或者说JCOG系列研究的意义在于，在临床实践中把切多少的决定权直接交给了外科医师，不需要根据很多情况下模棱两可的术中冰冻病理结果来决定手术范围，即使我们有时对CTR的测量并不准确。而且，在实施亚肺叶切除时不需要更多的顾忌，无论是楔形切除还是肺段切除，只要严格遵守肺癌外科标准，从总生存获益的角度就不应该切除整个肺叶，这有助于尚不精通肺段切除术的医师进一步精进手术技术。

由于使用CTR＞0.5的标准纳入了一些肿瘤生物学异质性极大的肺癌患者，其中包括了50%以上的纯实性肿瘤，JCOG0802研究是目前该系列研究中最复杂、信息量最大的一项研究。没有哪项研究是绝对完美的，JCOG0802研究同样也留下了很多悬而未决的问题，如我们尚不清楚肺段组局部复发增高以及肺叶组非肺癌死亡人数的增加和手术方式的选择究竟有哪些内在联系，以及我们无法进一步筛选出病理高危的肺癌避免不合理的肺段切除。在肺段切除术与标准肺叶切除术的正面较量中，立场不同，解读的结果自然会有较大的出入。肺段切除术在肿瘤的局部控制上表现不如肺叶切除，而在实性结节的亚组分析中，肺段切除术的总生存依旧优于标准肺叶切除。这些差异具体的体现，便是有的患者切除不彻底，需要再次手术进行弥补，而有的患者切除太多，承担了更多来自其他疾病的风险。我们需要始终牢记在心的是，开展这样一项大规模多中心随机对照研究的根本目的就是指导真实世界的临床实践，结果的解读需要代入真实的临床场景。真实世界的胸外科医师如何从患者获益的角度为患者选择真正个体化的手术方案并高质量地完成手术，这比纠结哪一种术式在什么情况下才可以称得上标准治疗更有意义。

对70个胸外科中心完成符合方案的手术质控并对上千例患者进行长期的随访是一项艰巨的工作，因此，JCOG0802研究有着非常高的内部真实性。然而不同的医疗中心、不同的术者必然在手术完成的质量和速度上存在差异，这导致JCOG0802研究的外部真实性未必同样可观。真实世界中，开展肺段切除术比例高的中心，完成肺段切除术所需要的时间与肺叶切除术几乎没有差异，即使是复杂的肺段切除，实施起来与优势肺段切除也并无二致；开展肺段切除术比例不高的医疗中心，正如JCOG0802研究的围手术期结果所体现，肺段切除术要花费更多的时间，同时可能出现更多的并发症。有些医师使用3D-CTBA指导肺段切除，可以做得又好又快；有些医师依然仅凭借基于断层CT的想象来进行肺段切除术，这势必会增加术后局部复发的风险。

肺癌外科的手术技术是不断发展的，对手术方式的评价本质上也是对术者手术完成度的评价。在JCOG0802研究入组期间，仍有大样本研究报道肺叶切除术对Ⅰ期肺癌患者的5年生存和恶性肿瘤特异性生存都显著优于肺段切除术，这显然不能完全反映当时肺段切除术的真实水平。JCOG0802研究之后，肺段切除术又经历了10年的发展，目前国内的很多医疗中心都在常规开展基于术前三维重建的解剖性部分肺叶切除或亚肺叶切除术，不再局限于那个时期单一肺段或双肺段的联合切除，局限性肺切除的理念和质量都有了进一步的提升。从循证医学的角度，JCOG0802研究为肺段切除术成为小尺寸（≤2 cm）周围型NSCLC的标准术式提供了有限但质量最高的证据。以当前亚肺叶切除术的实际发展水平，利用三维重建进行规划的精准肺段切除术应该成为每一位肺癌外科医师的必备技能。精准肺段切除有助于我们同期处理多发肺结节，并为可能的第二原发癌、呼吸系统疾病或脑血管疾病保留进一步治疗的可能性。筛选存在病理高危因素的患者接受术后辅助治疗并积极治疗复发肿瘤，可以最大限度地延长患者的生存时间。

JCOG肺癌外科系列研究从实际临床应用场景出发，在早期肺癌最佳手术治疗方式这个问题上化繁为简，推陈出新，开辟了通过术前影像学表现来决定手术策略的全新道路。包括JCOG1906、JCOG1909研究在内，日本学者还在酝酿在肿瘤长径2～3cm、CTR≥0.5的患者中重复0802研究（JCOG21XX），期待这些设计精良的影像学指导研究能够为外科治疗早期肺癌提供更多深入的见解。

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