王建东教授专访：ADC药物发力HER2阳性乳腺癌

抗HER2药物的出现，彻底改写了HER2阳性乳腺癌患者的预后。一直以来，国内抗HER2药物可及性较差，近年随着医药改革的推动，很多在国外临床实践中得到很好验证的抗HER2药物开始进入中国市场，T-DM1作为抗HER2治疗的经典药物之一，近期在中国上市。

HER2阳性乳腺癌的治疗概况

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%，侵袭性强，在抗HER2治疗药物出现之前，HER2阳性乳腺癌，尤其是晚期HER2阳性乳腺癌预后很差。HER2阳性早期乳腺癌的治疗分为如下三种情况。首先，HER2阳性早期乳腺癌、肿瘤超过2cm或是有淋巴结转移者，术前可以行含有抗HER2治疗的新辅助治疗。研究表明，新辅助治疗后达到pCR的患者较未达到的患者预后好。对于新辅助治疗后未达pCR的患者，术后转移复发风险仍然偏高。KATHERINE研究显示，对于术前接受抗HER2治疗未达pCR的HER2阳性患者，无论激素受体状态、淋巴结状态，术后辅助治疗给予T-DM1较单纯给予曲妥珠单抗可明显改善iDFS和DDFS。因此T-DM1是目前抗HER2治疗后非pCR患者强化辅助治疗的标准方案；对于达到pCR患者，则术后抗HER2治疗继续新辅助治疗方案满1年即可。新辅助治疗双靶较单靶可提高pCR率。其次，对于未进行新辅助治疗者，根据APHINITY研究6年数据，术后采用抗HER2双靶治疗，较单靶治疗能改善疗效，尤其是淋巴结阳性的患者获益更多。第三，对于HER2阳性淋巴结阴性、肿瘤小于2cm的低危患者，辅助治疗时予以曲妥珠单抗联合紫杉醇或联合TC方案治疗即可。

对于HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇类，二线标准治疗是T-DM1，目前还没有公认的三线标准治疗。

ADC药物的作用机制及治疗优势

ADC药物即抗体偶联药物，由抗体和化疗药物两部分组成，兼具抗体药物的靶向性、治疗性和化疗药物的治疗性，大大提高了治疗的特异性和疗效，同时减少了对非靶组织的副损伤。近期在中国上市的T-DM1是ADC代表药物之一，在国外已应用多年，无论是在早期HER2阳性乳腺癌还是晚期HER2阳性乳腺癌治疗中均具有重要的地位。该药由抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成，其中曲妥珠单抗的作用是作为载体，靶向递送DM1至肿瘤细胞内，曲妥珠单抗同时发挥阻断受体信号和ADCC效应的双重作用，DM1是微管聚合抑制剂，其抗肿瘤作用是紫杉醇的24～270倍，硫醚连接体的作用则是保持DM1稳定，减少非靶毒性。临床研究表明，T-DM1对HER2阳性乳腺癌具有较好的疗效，尤其重要的是，先期曲妥珠单抗治疗耐药后，T-DM1仍有很好的治疗作用。

T-DM1的安全性和耐受性

T-DM1的I期、II期和III期临床研究数据分析显示，T-DM1的治疗优势勿庸置疑，但只要是药物就会有不良反应，TDM1作为偶联了化疗药物的ADC，其不良反应发生率较曲妥珠单抗略有增高，但多为低级别可控，较常见的不良反应包括血小板减少、发热、疲劳、乏力、白细胞减少和肝脏毒性等，其中在临床实践中应予以较多重视的是血小板减少，其发生率30%左右，是导致停药或减量的主要不良反应。此外还需要重视的就是肝功能损害，包括转氨酶和胆红素的升高，可以通过药物剂量调整进行管理。总体而言，T-DM1的不良反应多与偶联的化疗药物相关，对症治疗、减量可控制不良反应。今后临床工作中，随着T-DM1应用增多，对其疗效和安全性一定会有更深刻的体会，对于不良反应的管理也必然会有更多的经验。