BCPT：GLP-1受体激动剂除了降糖，还能护肝，专家怎么看？

2019-02-10 国际糖尿病编辑部 国际糖尿病

GLP-1受体激动剂糖尿病非酒精性脂肪肝利拉鲁肽

丹麦哥本哈根大学David H. Ipsen教授团队在Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology发表的一项基础研究，评估了利拉鲁肽和饮食干预，单独或联合对高脂饮食喂养导致的非肥胖的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）豚鼠的作用。

丹麦哥本哈根大学David H. Ipsen教授团队在Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology发表的一项基础研究，评估了利拉鲁肽和饮食干预，单独或联合对高脂饮食喂养导致的非肥胖的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）豚鼠的作用。

经过20周的高脂喂养（20%脂肪，15%蔗糖，0.35%胆固醇），40只雌性豚鼠随机分为4组，分别接受以下治疗，持续4周：①持续高脂饮食对照组（HF组）；②高脂饮食联合利拉鲁肽治疗组（HFL）；③低脂饮食治疗组（4%脂肪，0%蔗糖，0%胆固醇; HFC）；④低脂饮食联合利拉鲁肽治疗组（HFCL）。

研究结果显示，高脂饮食喂养可导致豚鼠出现NASH并伴有严重纤维化。利拉鲁肽联合低脂饮食可降低肝脏炎症（P<0.05）和肝细胞气球样变（P<0.05），同时增加肝α-生育酚水平（P=0.0154）。单纯低脂饮食干预未显著改善肝脏组织病理学，但减少了肝脏重量（P=0.004）及血浆总TC（P=0.0175）和LDL-C（P=0.0063），VLDL-C（P=0.0034）水平及肝脏胆固醇（P<0.0001），同时增加了肝脏维生素C水平（P=0.0099）。

研究者的结论是利拉鲁肽联合低脂饮食干预可显著改善实验动物的肝脏炎症和损伤，显示利拉鲁肽对非肥胖NASH动物模型的有益作用。



图1. 肝脏组织学和疾病严重程度

HF=高脂饮食组；HFL=高脂饮食联合利拉鲁肽治疗组；HFC=低脂饮食治疗组；HFCL=低脂饮食联合利拉鲁肽治疗组。（A）与HF动物相比，HFL肝细胞气球样变更少；（B）HFL和HFCL降低炎症程度；（C）与HFL相比，饮食干预减少肝脏脂肪变性；（D）在大多数动物中观察到桥接纤维化，并且干预没有显著影响；（E）HFL中门静脉炎症减少，但与HF相比未达到统计学意义；（F）HFCL的NAFLD活动评分减少。 *与HF相比P<0.05，＃与HFL相比P<0.05。

点评丨李焱教授  中山大学孙逸仙纪念医院

流行病学数据显示，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）约影响全世界25%的人口。当疾病进展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可促进肝纤维化发生，也是引起代谢功能障碍和心血管疾病的重要危险因素。NAFLD通常与肥胖和胰岛素抵抗相关，但非肥胖甚至非糖尿病患者的NAFLD也并不罕见，患病率在3%~25%之间。大型亚洲人群的队列研究结果显示非肥胖NAFLD患者心血管疾病风险显著增加，特别是在进展到NASH的情况下。

以往的研究数据表明胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可以改善肥胖小鼠的肝脏脂肪变性及NASH大鼠的氧化应激。针对肥胖超重的NASH患者的随机对照研究（LEAN）结果也显示应用利拉鲁肽治疗48周，患者肝脏组织学病变得到显著改善。

实验证明高脂饮食喂养可导致豚鼠出现NASH并伴有严重纤维化。究其原因与高脂饮食诱导糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激等相关。利拉鲁肽联合低脂饮食干预可显著改善实验动物的肝脏炎症和损伤，这可能与利拉鲁肽激活PI3K、AMPK等信号通路从而减少肝细胞内脂肪蓄积，同时减弱肝脏脂肪从头合成（De novo lipogenesis，DNL），减少肝脏脂质氧化应激、改善肝脏内质网应激，以及减少肝脏巨噬细胞浸润、延缓炎症进展相关。本研究的意义在于提示利拉鲁肽在非肥胖NAFLD患者也可能有效，值得在临床研究中加以证实。

原始出处：
David H. Ipsen  Bidda Rolin  Günaj Rakipovski, et al. Liraglutide Decreases Hepatic Inflammation and Injury in Advanced Lean Non‐Alcoholic Steatohepatitis. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. Dec 2018.

作者：国际糖尿病编辑部



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