Science Translational Medicine：封面文章： MIT开发工程化微粒强化肿瘤免疫治疗

2020-08-15 转化医学网转化医学网

近年来，肿瘤免疫治疗越来越受到重视，但许多患者的肿瘤仍不能对现有的免疫治疗方法产生反应。

肿瘤微环境中干扰素基因（STING）信号刺激剂的激活，能产生强大的抗肿瘤反应。尽管STING激动剂的局部给药有望用于癌症免疫治疗，但为达到疗效，给药方案需要数月的频繁肿瘤内注射，这会导致患者依从性差，多次肿瘤内注射也会破坏肿瘤的微环境和血管网络，从而增加转移的风险。对此，麻省理工学院的科学家最近开发了一种工程化微粒，只需一次注射就可在适当的时间间隔释放激动剂，并在多种癌症小鼠模型中显示出令人鼓舞的效果。

该研究于8月12日作为封面文章发表在《科学转化医学》杂志上，题为“Engineered PLGA microparticles for long-term， pulsatile release of STING agonist for cancer immunotherapy”

在该研究中，科学家开发了一种微加工聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）颗粒，它可以长时间保持在注射部位，并在预定的时间点释放封装的STING激动剂，达到模拟数天到数周的多次注射效果。单次瘤内注射载有STING激动剂的微粒可触发有效的局部和全身抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长，延长生存期。小鼠肿瘤模型显示，该方法使肿瘤转移率明显降低。

研究显示小鼠黑色素瘤模型中，当在手术切除过程中注射激动剂微粒，可以提高免疫检查点阻断疗法的反应，并将肿瘤复发率从100%显着降低到25%。此外，研究人员还在无法进行多次瘤内注射的小鼠原位胰腺癌模型上证明了微粒的治疗效果。这些发现可以通过减少注射次数、降低转移风险和扩大其对难以触及的癌症的适用性，直接有益于目前的STING激动剂治疗。

PLGA-MP的设计和制造

（A）用于癌症免疫治疗的单次注射药物递送平台的示意图。一次肿瘤内注射后，不同的PLGA微粒驻留在肿瘤中，在离散的时间点以脉冲形式释放封装的STING激动剂，并促进TIL的浸润。（B）PLGA-MP的制造过程示意图，该方法是通过将目标药物填充到颗粒基料中，然后通过短暂加热来用相应的颗粒盖密封基料来制备的。（C到E）EP碱（C）和颗粒（D）或单个颗粒（E）的密封阵列的代表性扫描电子显微镜图像。比例尺为500μm（C和D）和100μm（E）。（F）封装3'3'-cGAMP的密封颗粒的高分辨率X射线CT代表性图像。红色代表干燥的3'3'-cGAMP。比例尺，100μm。（G）封装Alexa Fluor 647标记的葡聚糖的密封颗粒阵列的代表性光学图像。比例尺，1毫米。

制备

研究人员使用了软光刻技术来制造立方体PLGA微粒阵列，其具有一个完全封闭的腔来装载药物，可使用压电分配器将水性药物或模型药物填充到这些基底中。研究人员将AF647-右旋糖酐负载的PLGA-1，PLGA-2和PLGA-3皮下注射到无毛小鼠中，释放动力学研究显示，该微粒在体内释放AF647-葡聚糖的时间与体外相似。PLGA-1，PLGA-2和PLGA-3在体内的平均释放时间分别为3.9±1.1、8.1±1.5和11.5±1.4天。

然后，研究团队评估了不同肿瘤微环境（TME）对释放动力学的影响。数据表明，PLGA-MP按照预期时间点在肿瘤部位完成了药物释放。

验证

在验证阶段，研究人员证实了单次注射加载环鸟嘌呤腺嘌呤（cGAMP）的微粒（MP）可有效抑制肿瘤生长，强化抗肿瘤免疫力，甚至触发强效的全身抗肿瘤免疫力。

研究人员进一步测试了cGAMP-MPs对胰腺癌同种异体移植模型（KPC模型）的治疗效果。与未治疗组相比，cGAMP-MPs显着抑制胰腺中的原发性肿瘤生长和向肺的转移。总体而言，研究表明，cGAMP-MPs可用于难于触及的肿瘤。

毒性分析

PLGA由于其生物降解性和生物相容性，在许多FDA批准的医疗器械中实现应用。流式细胞仪分析表明，瘤内给药的空PLGA-MP不会诱导任何可检测到的原位炎症。此外，对于所有体内研究，在整个治疗期间均未观察到小鼠的体重减轻或行为变化。在第30天，也没有观察到小鼠体内残留的任何颗粒，这表明它们已完全降解和清除。总的来说，这些数据表明，PLGA-MP不显示毒性，可以在体内完全降解和清除。

尽管PLGA-MP的疗效和安全性令人鼓舞，但在临床转化之前还有几个方面可以进行优化。如可以增加PLGA-MP的载药量。增加药物载量的一种解决方案是在保持外部尺寸的同时减小微粒壁的厚度。例如，将壁厚从100μm减小到50μm将使药物装载量增加450％。此外，PLGA-MP的大小和几何形状也可以进行优化，以进一步增加药物载量并允许使用较小的针头进行注射。

总而言之，该研究通过将PLGA工程化为微粒结构，为STING激动剂开发了一种完全可降解的输送系统，该系统可以避免重复的注射和就诊，减少肿瘤转移的风险，并最终改善患者的依从性并降低财务成本，有助于提高基于STING激动剂的癌症免疫治疗效果。

原始出处：

Xueguang Lu， et al. Engineered PLGA microparticles for long-term， pulsatile release of STING agonist for cancer immunotherapy.Science Translational Medicine 12 Aug 2020： Vol. 12， Issue 556， eaaz6606. DOI： 10.1126/scitranslmed.aaz6606.

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