佟仲生教授专访：因势利导，ADC药物开启乳腺癌治疗新时代

2020年1月21日，T-DM1（恩美曲妥珠单抗）在中国获批，其作为我国首个获批的ADC类药物，相比传统治疗药物具备何种优势？T-DM1的应用场景又有哪些？该药上市后，乳腺癌治疗又该何去何从？

HER2阳性乳腺癌：新药迭代，蓄势待发

HER2阳性乳腺癌是在2000年后进行乳腺癌分子分型时所定义的乳腺癌类型之一。2002年曲妥珠单抗在中国获批上市，在早期及晚期的HER2阳性乳腺癌治疗中，该药均取得了巨大的成绩。近年来，乳腺癌治疗进入了双靶时代，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的新辅助、辅助以及晚期治疗中均取得了极为卓越的成果，患者获益良多。基础与临床研究的紧密配合，使得HER2阳性乳腺癌治疗的进展，取得了非常巨大的突破。为了增大药物可及性，国家现已将曲妥珠单抗以及帕妥珠单抗纳入医保的范围之内，使得90%的患者能获得长期生存。当然，国内外亦有差距，国外新药上市后，一般经历7～8年的时间才能在国内上市。尽管现在国内新药上市审批时间缩短，国产原研药物亦在研发，然而，依旧难以满足临床需求。若所有药物在治疗中都能得到合理的应用，则患者应该能取得更好的结果。

不同分期HER2阳性乳腺癌的治疗策略

通常将能够手术的乳腺癌称为早期乳腺癌，若初始治疗时就已存在脏器转移或早期乳腺癌在治疗过程中出现了内脏转移，则称为转移性乳腺癌。早期乳腺癌的治疗目标是治愈，通过手术、放化疗、靶向、内分泌治疗，给这类患者带来最好的获益。当然，在治疗过程中会具体问题具体分析，例如，若患者在诊断时已存在腋窝淋巴结转移或肿物相对较大，难以立即进行手术，则可以先进行新辅助治疗，在达到可手术的标准后再予手术。此外，在新辅助治疗中则可以对治疗方案的疗效进行早期药物敏感性评估，对于未达到病理完全缓解的患者根据患者病理缓解程度制定后续加强方案。由于分期及免疫组化不同，决定了其远期无病生存的不同。因此，术后根据患者的分期以及是否仍存在淋巴结转移及分子分型等情况，将患者分为高、中、低三个危险级，分别给予合理的治疗，以求达到更好的治愈。

对于转移性乳腺癌，主要根据肿瘤负荷的大小，若是距离治疗结束后极短的时间内，出现多发性的肺转移或多发性的肝转移，则应给予解救治疗，以期在短期内控制住肿瘤。总之，对于早期乳腺癌是以治愈为目的，而转移性乳腺癌或局部晚期发展到脏器转移的人群，主要以控制症状、延缓生存时间以及尽可能的提高整个治疗期间生活质量为主要目的。在该理论指导下，晚期的乳腺癌患者的五年生存率已能达到25%，相对其它瘤种已算较高。

T-DM1：non-pCR的HER2阳性乳腺癌的解决之道

在3～4年前的临床工作中，即对T-DM1有过接触。一例晚期的HER2阳性的乳腺癌患者，在包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等常规药物治疗无效的情况下，患者通过天津医科大学肿瘤医院介绍到美国MD安德森医院进行治疗，当时患者的肿瘤负荷较大，存在腋窝淋巴结转移、肺转移及骨转移，MD安德森医院了解患者在使用常规药物治疗无效的情况下，根据其为HER2阳性的乳腺癌患者，共对其进行了4周期T-DM1治疗，在第2周期结束后，肿瘤就明显缓解。在后续的治疗中，患者继续购买T-DM1进行维持治疗，至今已4年，这是一个非常成功的案例。鉴于此，天津大学肿瘤医院参与了该药的注册临床研究，入组的二十余例患者，均在不同程度上取得较好的治疗效果。

从机制而言，T-DM1该药物具备特殊性，其将抗微管的细胞毒药物和曲妥珠单抗进行偶联，而曲妥珠单抗可以和肿瘤细胞的HER2受体结合，通过内吞作用，实现细胞毒药物在肿瘤细胞内发挥抗肿瘤作用。因此，相较传统化疗，该药对患者的不良反应相对较轻。此外，曲妥珠单抗本身具备ADCC效应，即其可以刺激自身的免疫功能，通过其来发挥抗肿瘤作用，所以，在一定程度而言，其具备靶向、免疫的双向调节作用。从天津医科大学肿瘤医院入组的二十余例患者的研究结果，亦可反映出该药的疗效突出，安全性极好。目前，该药在国内获批用于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性患者的强化辅助治疗。众所周知，新辅助治疗之后，患者术后的pCR率约为50%～60%，而pCR率与远期生存密切相关。对于未达到pCR的患者，KATHERINE研究中对T-DM1或曲妥珠单抗的治疗方案进行了比较，结果显示，与曲妥珠单抗相比，使用T-DM1进行强化辅助治疗，患者复发或死亡风险相对下降50%。不仅如此，两组患者在整体无事件生存率上也存在差异，T-DM1治疗组的无浸润性疾病生存（iDFS）率较对照组绝对差异达到11.3%。亚组人群的分析与整体人群结果相似，支持iDFS获益。因此，对于新辅助治疗且术后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者，目前标准的治疗方案为使用T-DM1治疗14个周期。

在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，T-DM1同样也有不错的表现，对于既往接受过曲妥珠单抗及帕妥珠单抗治疗进展之后的人群，EMILIA研究将患者分为T-DM1组（试验组）和拉帕替尼联合卡培他滨组（对照组），远期结果显示，T-DM1单药的中位PFS（无疾病进展生存期）达到了9.6个月，对照组仅6.4个月，具有显着的统计学差异；OS（总生存期）亦可以观察到单药T-DM1的获益优于对照组。相信，随着时间的推移，T-DM1在一线治疗或在新辅助治疗阶段，也将会有新的进展。

T-DM1：低毒高效，改变乳腺癌治疗格局

对于T-DM1使用感受最深的是在EMILIA研究中，患者的耐受性非常好。T-DM1在使用时是溶解在250ml的生理盐水中，剂量为3.6mg/kg。由于其包含单克隆抗体，第一次输注若过快，患者可能出现急性的过敏反应，因此，要求首次输注时间为90分钟，后续输注时间可以缩短为1小时内。在该研究中，对照组是拉帕替尼联合卡培他滨，T-DM1与其不良反应不同。在二线治疗中，不论吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨，常常都会导致卡培他滨手足综合症以及靶向药物所导致的腹泻、皮疹和口腔黏膜溃疡的不良反应。这些药物在长期使用过程中，该不良反应症状亦会有加重趋势。而T-DM1的优势之一，就是其安全性。当然，同其他抗肿瘤治疗药物一样，随着时间推移，使用T-DM1亦可能出现不良反应。其一是会导致肝功能异常，然而大多都是一、二级的轻度异常，若出现罕见的三级以上的情况，则需要进行保肝治疗，同时根据患者的具体情况。若患者为肝转移的患者，则肝功能异常值在5倍上限以内；若无肝转移抑或其它脏器转移，则需在3倍上限之内；其二是由于DM1是抗微管的细胞毒药物，尽管在与曲妥珠单抗偶联后具备靶向性，然而亦具备髓内毒性，特别是会导致血小板下降。因此，需要定期监测血象，关注血小板变化。一般而言，80%的患者使用T-DM1都能平稳的渡过治疗期，所出现的不良反应大多为一、二级，若发生三级以上的不良反应，尽管是小概率事件，亦需要进行随访观察，根据趋势及时减量甚至停药，同时使用辅助药物提升血小板。

T-DM1上市后将会影响到国内的乳腺癌治疗格局，第一，由于其作用机制独特，NCCN（美国综合癌症网络）指南中已将其作为HER2阳性的转移性乳腺癌二线治疗优选方案，CSCO（中国临床肿瘤学会）亦进行了类似推荐，而拉帕替尼或吡咯替尼则为次选。第二，T-DM1不论是疗效或安全性均可控，在临床的应用范围将非常广；第三，对于HER2阳性术后未达pCR的患者，T-DM1已成为标准治疗。在过去，无论pCR还是non-pCR的患者，标准治疗方案均是将曲妥珠单抗连续使用1年，现在，T-DM1即将改变这样的治疗格局。如今，在乳腺癌的任何期别，都看到了T-DM1治疗的身影，其也在影响着国际的新药研发，例如美国和日本都在根据ADC的机制，研发新型的抗体偶联细胞毒的药物，这类药物在未来定有非常美好的前景。