Clin Cancer Res：MEK抑制剂单独或联合mTOR抑制剂对头颈部鳞状细胞癌的抗肿瘤作用

2015-05-17 范伟译 MedSci原创

目的：头颈部鳞状细胞癌对PI3K(磷酸肌醇3-激酶)/ mTOR(哺乳动物雷帕霉素)信号通路表现出不同的敏感性，这个癌症基因组类型中有重要靶标基因的改变。MEK(促分裂原活化的蛋白激酶激酶)/ERK(胞外信号调节激酶)/ AP-1(激活蛋白1)和NF-κB(核因子-κB)信号通路也经常被共同激活，但它们在PI3K / mTOR抵抗机制中的角色以及头颈部鳞状细

目的：头颈部鳞状细胞癌对PI3K(磷酸肌醇3-激酶)/ mTOR(哺乳动物雷帕霉素)信号通路表现出不同的敏感性，这个癌症基因组类型中有重要靶标基因的改变。MEK(促分裂原活化的蛋白激酶激酶)/ERK(胞外信号调节激酶)/ AP-1(激活蛋白1)和NF-κB(核因子-κB)信号通路也经常被共同激活，但它们在PI3K / mTOR抵抗机制中的角色以及头颈部鳞状细胞癌HNSCC中的治疗靶标目前并不清楚。

实验设计：我们测定双重PI3K/mTOR抑制剂PF-05212384(PF-384)的IC50值，通过对14个PI3K /Akt/mTOR级联变化的HNSCC细胞系进行XTT测定。在两个耐药模型中，我们进一步观察PF- 384和MEK抑制剂PD - 0325901(PD-901)对细胞的在体影响。

结果：在14个PIK3CA过表达或者突变的HNSCC细胞系中，PF-384的IC50值在0.75 nM-133nM之间变化，敏感性与增加的磷酸化-AKT(T308/S473)相关。在耐药UMSCC-1和46模型中，PF-384增加G0/G1期的积累但较弱的诱导sub-G0期的细胞凋亡。PF-384抑制PI3K-mTOR的直接靶标，但在体内不完全减弱的共同激活ERK和UMSCC-1异种移植的增长。PD- 901强烈抑制MEK /ERK靶标，PF-384和PD-901的联合使用抑制下游NF-κB和AP-1 的反向激活以及IL-8和VEGF在体外的产生。PD-901单独或者联合PF384强有力地抑制肿瘤的生长，增强抗-增殖、凋亡和体内抗血管生成活性。

结论：在不同头颈部鳞状细胞癌细胞系伴有不同PIK3C表达和突变状态，PI3K/mTOR抑制剂PF- 384呈现出不同的活性。MEK抑制剂PD-901克服耐药，与PF-384联合使能，能增强体内的抗肿瘤效果。

原始出处：

Mohan S1, Vander Broek R1, Shah S1, Eytan DF1, Pierce M1, Carlson SG1, Coupar JF1, Zhang J1, Cheng H1, Chen Z1, Van Waes C2.MEK inhibitor PD-0325901 overcomes resistance to PI3K/mTOR inhibitor PF5212384 and potentiates antitumor effects in human head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2015 May 14. pii: clincanres.3377.2015.

作者：范伟译

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