Nature新突破：安慰剂止痛不仅有效，竟然还有清晰的神经通路！

尽管医学已经得到长足发展，但“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰”仍然是临床坚实而重要的信条。

安慰只是宽慰人心吗？当然不。我们常说：安慰剂也有30%的疗效。

▼ 难以置信？！我和您的感觉一样，对于安慰剂有效，之前习惯归到研究设计不严谨、不科学。为此，我们还系列介绍过临床设对照、如何避免安慰剂效应的研究。

直到，我看到了这篇刚刚发表在Nature的创新性研究论文：安慰剂起效竟然是通过一条清晰的神经通路！

疼痛是机体对潜在伤害性刺激的一种保护性反应，涉及复杂的生理和心理过程。长期以来，疼痛感知和缓解一直是医学研究的重点，因为有效的疼痛管理对于改善患者生活质量至关重要。

安慰剂效应（placebo effect），特别是安慰剂镇痛，在没有任何治疗的情况下，对疼痛缓解的预期就可以减少疼痛体验，展示了心理预期对疼痛感知的强大影响。

然而，安慰剂效应的神经机制尚不明确，限制了我们对疼痛管理和临床试验干预策略的深入理解。因此，探究安慰剂镇痛的神经基础对于开发新的疼痛治疗方法具有重要意义。

近年来，随着神经影像学和神经科学的快速发展，研究者们开始探索安慰剂效应背后的神经通路。特别是，前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）作为与疼痛感知和情绪处理相关的脑区，被认为在安慰剂镇痛中扮演了关键角色。然而，关于ACC如何与其他脑区相互作用以产生安慰剂效应，以及这一过程中涉及的具体神经通路和细胞类型，目前仍知之甚少。

2024年7月24日，北卡罗来纳大学教堂山分校 Grégory Scherrer 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为 Neural circuit basis of placebo pain relief 研究论文【1】。

• 通过光遗传学技术，研究者发现了安慰剂效应缓解疼痛的一个大脑神经通路：前扣带回皮质喙部（rACC）到脑桥核（Pn）的神经元投射（rACC→Pn）的激活可以引发镇痛效果；

• 抑制这一通路则会减弱安慰剂镇痛效应并降低痛阈。

主要研究结果

🔷  安慰剂镇痛效应的动物模型建立：

研究者设计了一种安慰剂镇痛效应小鼠模型（PAC），通过条件化过程，小鼠对特定环境产生了疼痛缓解的预期。具体来说，研究团队让小鼠与地面温度不同的两个房间条件性相关，一个热度舒适，另一个非常热。这些条件性小鼠暴露在更热的地面后，会在更凉的地面上停留更长时间，说明它们预期这能缓解疼痛，而且它们的疼痛缓解行为也会减少，例如舔脚。

🔷  rACC→Pn神经通路的激活：

研究发现，前扣带皮层（rACC）到脑桥核（Pn）的神经通路在安慰剂镇痛中起到关键作用。在PAC实验中，rACC→Pn神经元的活性随着条件化过程的进行而逐渐增强。

🔷  活体钙离子成像：

使用微型显微镜技术，实时记录小鼠行为过程中rACC→Pn神经元的钙离子活动，发现这些神经元的活性在小鼠预期疼痛缓解时显著增加。

🔷  电生理学特性改变：

在脑片实验中，研究者记录了rACC→Pn神经元的电生理特性，发现经过PAC条件化后，这些神经元的兴奋性增强，表现为更多的簇状放电和增强的突触可塑性。

🔷  前馈抑制的减弱：

PAC条件化减弱了rACC→Pn神经元的前馈抑制，这可能有助于增强这些神经元的兴奋性。

🔷  突触传递的改变：

PAC条件化后，rACC→Pn神经元的AMPA/NMDA比值增加，表明了突触后的改变。同时，这些神经元的前馈抑制减弱，进一步增强了它们的兴奋性。

🔷  Oprd1+ Pn神经元的作用：

通过单细胞RNA测序，研究者发现Pn神经元中有一部分表达δ-阿片受体（Oprd1），这些神经元与rACC神经元形成单突触连接，并在安慰剂镇痛中发挥重要作用。

🔷  光遗传学操作：

通过光遗传学技术，研究者直接证明了rACC→Pn神经通路的激活可以引发镇痛效果，而抑制这一通路则会减弱安慰剂镇痛效应并降低痛阈。

🔷  小脑的参与：

小脑蒲肯野细胞（Purkinje cell）在疼痛缓解预期期间表现出与rACC→Pn神经元类似的活动模式，提示小脑在认知疼痛调节中可能发挥作用。

🔷  安慰剂镇痛效应的性别差异：研究观察到在PAC实验中，雌性小鼠与雄性小鼠在疼痛缓解行为上存在一定的性别差异。

图1. 疼痛缓解的预期会激活 rACC→Pn 通路

图2. 疼痛缓解预期期间 rACC→Pn 神经元活动增强

图3. 光遗传学操控 rACC→Pn 通路影响 PAC 诱导的镇痛和疼痛行为

图4. Oprd1+ Pn 神经元和小脑浦肯野细胞参与 PAC 诱导的镇痛

编者按：

临床意义和科研启发：

本研究深入探讨了安慰剂镇痛效应的神经机制，揭示了前扣带皮层至脑桥核的神经通路在其中的关键作用，为临床疼痛管理提供了新的视角和潜在的非药物治疗策略。

研究结果强调了心理预期在疼痛感知中的重要性，提示医生在制定治疗方案时需考虑患者的心理准备和信念。

此外，该发现促进了对疼痛调节神经通路的进一步研究，为开发新的神经调控技术提供了理论基础，并强调了跨学科研究在解决复杂医学问题中的价值。

同时，研究中观察到的性别差异也提醒临床医生在治疗中需考虑性别因素，以确保治疗的个性化和有效性。这些发现不仅推动了对疼痛生物学的理解，也为未来的疼痛治疗和药物开发开辟了新的方向。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07816-z