Nat Neurosci：老年痴呆的大脑为什么会萎缩？细胞死亡的新机制被首次挖掘
2017-07-26 Flora 生物探索
近期，一篇在线发表在Nature子刊《Nature Neuroscience》上的学术文章揭示了AD患者大脑细胞死亡的新通路。科学家们第一次证实，一种新的程序性死亡——necroptosis（坏死性凋亡）会导致神经细胞死亡，从而造成阿尔兹海默症的病情恶化、认知能力下降和大脑组织萎缩。
近期，一篇在线发表在Nature子刊《Nature Neuroscience》上的学术文章揭示了AD患者大脑细胞死亡的新通路。科学家们第一次证实，一种新的程序性死亡——necroptosis（坏死性凋亡）会导致神经细胞死亡，从而造成阿尔兹海默症的病情恶化、认知能力下降和大脑组织萎缩。
阿尔兹海默症（AD）典型的症状包括记忆减弱、认知障碍、语言衰退。随着病情的发展，患者的大脑会出现神经细胞死亡，且医学上目前还没有减缓、逆转大脑萎缩的方法。
为了找到对策，我们需要对阿尔兹海默症的致病机理深入挖掘，找到大脑细胞衰亡的分子机制。近期，一篇在线发表在Nature子刊《Nature Neuroscience》上的学术文章揭示了AD患者大脑细胞死亡的新通路。
来自于亚利桑那州立大学-Banner Health的神经学家Salvatore Oddo和来自于Translational Genomics研究所（TGen）、加州大学的团队完成了这一研究。他们首次证明，一种新的程序性死亡——necroptosis（坏死性凋亡）会导致神经细胞死亡，从而造成阿尔兹海默症的病情恶化、认知能力下降、大脑组织萎缩。
何为Necroptosis？
Necroptosis是指由一系列蛋白引发的细胞由内而外的坏死过程。已有研究表明，necroptosis与多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）有关。现在，科学家们第一次证实，它同样也参与阿尔兹海默症。
“我们已经明确知道，AD患者的大脑神经元会死亡。相比于正常人，他们的大脑体积小、重量轻。虽然大脑萎缩的病症已经发现了100多年，但是迄今为止，这一死亡机制却一直未被解析透彻。” Oddo表示道。
Necroptosis如何引发大脑细胞坏死？
Necroptosis最初是由炎症引发的。3个关键蛋白——RIPK1、RIPK3和MLKL促成了坏死性凋亡的开始。过去的研究已经表明，RIPK1和RIPK3蛋白会形成一个丝状复合体——“necrosome”。
现在，Oddo团队发现，Necrosome的形成会启动细胞坏死。它会激活MLKL蛋白，从而进一步影响细胞的线粒体，最终导致细胞死亡。
TGen副教授Winnie Liang表示，MLKL在细胞坏死性凋亡过程中发挥着“承上启下”的关键作用。
首先，他们选定神经细胞死亡多的大脑区域，检测这些区域内RIPK1、RIPK3和MLKL蛋白的表达水平。结果发现，在AD患者大脑中，伴随着necroptosis的发生，这3种蛋白标志物的表达量会显着增加。
随后，他们找到关联细胞坏死的信号通路： RIPK1通过与RIPK3结合形成复合体，复合体会进一步激活MLKL蛋白。
此外，他们还证明，necroptosis过程与Tau蛋白（与β-淀粉样蛋白并列的AD致病蛋白）有关。有趣的是，necroptosis与β-淀粉样蛋白造成的老年斑却没有关系。
Necroptosis影响患者认知能力
为了评估坏死蛋白水平与认知健康之间的关系，研究团队对已发生necroptosis的AD患者采用简易精神状态检查表（MMSE）进行认知障碍评估。结果显示，RIPK1和MLKL蛋白高表达与MMSE分值降低有很大的关联性。
所以，necroptosis与阿尔兹海默症之间的关联，主要表现为细胞死亡和认知障碍。
如何减缓这些恶性循环？研究团队以AD小鼠为模型证实，通过阻断RIPK1能够抑制necroptosis通路，从而减缓神经细胞死亡。更重要的是，necroptosis通路被抑制的小鼠表现出更好的认知能力。
AD治疗的新方向、希望
这项研究为阿尔兹海默症研究打开了一扇新的窗口，为治疗大脑细胞消亡提供新的希望。
Oddo强调，RIPK1、RIPK3和MLKL蛋白是很多药物的潜在靶点。虽然阿尔兹海默症的致病因素有很多，但是对致病机理的一步步挖掘有助于我们找到对策，有望在病症出现、神经衰亡之前就进行防治。
引发老年痴呆的致病因素可能并不单一，但是已有的研究都表明，最终的后果都是神经元死亡。如果我们能够阻止这一过程，那么将有望控制病情发展。
原始出处：Antonella Caccamo，Caterina Branca，Ignazio S Piras， et al.Necroptosis activation in Alzheimer's disease.Nature Neurosicence(2017).
作者：Flora
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很不错学习了多谢分享
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蛋白表达，不同蛋白提示不同的层面
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