盘点：近期胃癌研究进展及指南共识汇总
2016-11-14 MedSci MedSci原创
一、指南共识1,2016 HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识胃癌是全球常见的恶性肿瘤，我国尤其高发。由于幅员广阔、人口众多，经济卫生事业发展不平衡，我国的胃癌早期筛查体系尚需完善，多数病例在确诊时已经达到中晚期。对无法切除的晚期或转移性胃癌以及术后复发患者，采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期(overall survival，OS)仅11个月左右。近年来，分子靶向治疗的兴起为晚
一、指南共识
胃癌是全球常见的恶性肿瘤，我国尤其高发。由于幅员广阔、人口众多，经济卫生事业发展不平衡，我国的胃癌早期筛查体系尚需完善，多数病例在确诊时已经达到中晚期。对无法切除的晚期或转移性胃癌以及术后复发患者，采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期(overall survival，OS)仅11个月左右。近年来，分子靶向治疗的兴起为晚期胃癌提供了新的治疗策略和方法。大型随机对照的国际多中心Ⅲ期临床试验(ToGA研究)业已证实，抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗(Trastuzumab)联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗，治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效要显著优于单纯化疗，且安全性良好。基于该领域的重要进展，中国临床肿瘤学会(CSCO)、中国抗癌协会胃癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会精诚合作，2013年曾共同制定和发表了《人表皮生长因子受体2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》。3年来，随着有关诊断、治疗和研究的进步，不断积累和充实了新的证据，我们已汇总和更新，形成2016年版，以进一步指导临床实践。（指南详见）
2，2016 ESMO临床诊疗指南：胃癌的诊断、治疗与随访
2016年9月，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布了胃癌的诊断、治疗与随访指南，指南主要内容包括：发病率和流行病学，诊断以及病理，分期和风险评估，治疗计划，各种类型疾病的治疗，个体化医疗和靶向治疗，监测和随访等。（指南详见）
二、亮点研究
胃癌的全基因组关联分析（GWAS）已报道单核苷酸多态性（SNP）的差异与肿瘤亚型有关，特别是按照肿瘤长在贲门部还是非贲门部进行分类时。来自美国马里兰州国立卫生研究院癌症流行病学和遗传学系的Hu教授最近在消化病领域权威杂志gut上发表了胃癌贲门与非贲门肿瘤全基因组关联分析结果。
研究纳入了东亚2350例胃癌病例，其中包括1189例胃底贲门部胃癌病例和1027例非贲门部胃癌病例，以及2708例正常对照。同时为了试验的可重复性，还从两个中国研究和一个韩国研究中纳入3042例贲门癌病例，4359例非贲门癌病例和7548例正常对照。从全基因组关联分析，研究者选取了每个胃癌亚型中前12个SNP，总胃癌的前4个SNP。研究者发现基因组在5p13.1的PRKAA1 (rs10074991)在贲门癌（P=7.36×10?12）和非贲门癌（P=2.42×10?23）显著相关，每个等位基因联合终点的比值比为0.80（95% 可信区间0.77～0.83）。在6p21.1上rs2294693附近的UNC5CL与胃非贲门癌的风险显著相关（P=2.50×10?8），比值比为1.18（95% 可信区间1.12~1.26），但是与贲门癌只是存在名义上的关联（P=1.47×10?2）。研究者还证实了先前报道的在MUC1上的rs4072037与总胃癌的关联（P=6.59×10-8），以及在贲门癌与非贲门癌也存在同样的关联。而先前报道的在PSCA上与与胃非贲门癌相关的三个SNP与贲门癌无明显关联。
因此，研究结果表明单核苷酸多态性与胃癌的关联因肿瘤在胃中位置的不同显示出了一些不同的结果。提示通过检测相关单核苷酸多态性来推测胃部肿瘤的生长位置。
室内空气中氡含量对肺癌风险的影响已经得到了很好的研究，但是关于地下水中氡含量对肺癌和胃癌风险影响的研究却很少，并且现有的相关研究，得出不一致的结论。
研究者从北卡罗莱纳中央癌症登记处，获得1999到2009年间的胃癌和肺癌案例。对于水氡和多种干扰因素的关联模型，在两个尺度执行：(i)生态模型评估普查水平区域的癌症发病率；(ii)案例模型评估个体癌症患者是当地癌症集群成员的可能性。
对于肺癌发病率模型，普查水平区域的水氡每增加100?Bq/l，肺癌的发生率比值IRR为1.03（95% CI 1.01, 1.06）。在集群成员模型中，水氡暴露所致肺癌的比值比OR为1.13 (95% CI?=?1.04, 1.23)、胃癌的OR值为1.24 (95% CI?=?1.03, 1.49)。
结果表明，地下水氡暴露和肺癌发病率之间存在积极关系。群集成员模型的结果表明，地下水氡暴露增加了各自癌症集群中肺癌和胃癌的可能性。这些结果证实了先前的生物动力学和死亡率研究，地下水氡暴露与肺癌和胃癌的风险增加有关。
根据欧洲肿瘤医学学会大会上呈现的3期GOLD试验数据：对于晚期胃癌患者，在紫杉醇基础上添加奥拉帕尼，具有改善患者总生存期（OS）的趋势，且独立于ATM蛋白状态。
先前公布的2期研究结果表明，PARP抑制剂奥拉帕尼(Lynparza, AstraZeneca)可显著延长亚洲晚期胃癌患者的OS，尤其是ATM阴性的患者。基于此，来自首尔国立大学医学院的肿瘤学教授、首尔国立大学医院生物医学研究所所长Yung-Jue Bang博士和同事们进行了此项3期研究，以评价奥拉帕尼+紫杉醇对其他患者的影响。
此项研究分析包含了525例晚期胃癌患者的数据，这些患者在进行一线治疗时，出现了疾病进展，其中94例(18%)是ATM阴性患者。
本研究旨在探讨肿瘤浸润中性粒细胞(TINs)的预后价值，生成预测模型，完善胃癌患者术后危险分层系统。TIN存在于各种恶性肿瘤中，但其在胃癌中的临床意义尚不清楚。
该研究纳入了3套独立的胃癌患者，来自中国的2个医学中心。免疫组化染色CD66b估计TIN，评估其与临床病理特征及临床疗效的关系。
训练、测试和验证集患者的胃癌组织中的TINs的数目为0～192细胞/高倍视野（HPF）、0～117细胞/HPF、0～142细胞/HPF。TINs与淋巴结分级呈负相关(P = 0.007, P = 0.041,P = 0.032)，与肿瘤分期呈负相关(P = 0.019, P = 0.013,P = 0.025)。此外，多变量分析确定了TINs是肿瘤淋巴结转移(TNM)阶段2总生存期的独立预后因素。将TINs纳入TNM分期系统将产生一个行之有效的预测模型，对总生存率有更好的预测精度。更重要的是，高TINs患者的生存容易受益于术后辅助化疗。在测试和验证集患者中对这些结果进行了验证。
胃癌组织中的TIN是独立的预后因子，它可以被纳入标准的TNM分期系统，以改善危险分层，改善胃癌患者整体生存受益于术后化疗的预测。
建立原发性胃癌(primGC) 与淋巴结转移(LNmet)的受体酪氨酸激酶(RTK)的拷贝数状态和下游信号（DSS）基因。
有证据表明，primGC和LNmet之间的转换、RTKs和DSSs之间的共扩增，与抵抗靶向治疗有关。
使用新开发的多重连接探针扩增(MLPA)probemix，调查了237例primGC和103例匹配LNmet日本人的DNA，探讨(EGFR, HER2, FGFR2,MET)和DSS (PIK3CA, KRAS, MYC,CCNE1)基因拷贝数状态。
共有150（63%）例primGC患者RTK或DSS放大。primGC和LNmets中，DSS共扩增比RTK共扩增更频繁。此外，70（30%）GC显示，primGC和LNmet之间，RTK和/或DSS基因拷贝数状态不一致，最常见的是DSS基因转阴(n=40 GC)。单因素分析显示，primGC出现RTK扩增，与更差的生存有关(P=0.04)。
这是针对primGC和LNmet，关于RTK和DSS拷贝数状态的首个一致性、最全面的研究。未来的研究需要确定，是否RTK和DSS共扩增和/或较高的LNmet阴转率，可能说明RTK靶向治疗胃癌患者的失败。
作者：MedSci
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