盘点：帕金森近期重要研究一览

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是世界上第二常见的神经退行性疾病（Neurodegenerative disease，ND）。近年来帕金森发病人数暴涨，可是我们仍然对这种疾病知之甚少。

【1】PNAS：NUS1的编码突变导致帕金森病

研究人员提出了一项以三人组为基础的研究以探讨de - novoa改变基因与汉族早期PD的关系，进而挖掘中国汉族PD患者人群新的遗传风险基因。研究者对19个三人组（父母和患有早发性帕金森病）（EOPD）的孩子）和20个四人组（父母和他们的两个孩子：一个患有EOPD，另一个是健康的）进行外显子测序，发现12个发生了胚系突变（de novo功能性突变）基因（MAD1L1, NUP98, PPP2CB, PKMYT1, TRIM24, CEP131,CTTNBP2, NUS1, SMPD3, MGRN1, IFI35, RUSC2）。研究发现12个具有新生突变的基因在生物学上相互联系，它们很可能是疾病风险基因。通过对两个独立群组的进一步分析发现NUS1含有更多罕见的非同义变异，随后对果蝇的功能研究证实了其与PD发病机制的潜在联系。在果蝇的功能研究表明，NUS1的丧失可以降低攀爬能力、多巴胺水平、多巴胺能神经元的数量，同时诱导果蝇大脑的细胞凋亡事件。这些结果表明，de novo突变对早发性PD发病机理的影响，并且确定NUS1是PD的一个新的候选致病基因。

【2】新疗法有望清除帕金森蛋白质α-突触核蛋白的有毒团块

α-突触核蛋白，简称α-突触，自然存在于大脑和身体的其他地方。然而，在神经疾病中，蛋白质簇以错误折叠(异常聚集在一起)和紊乱的形式出现。在帕金森氏病中，畸形的α-突触聚集在被称为路易体（Lewy bodies）的独特结构中。

研究团队寻找降低α-突触核蛋白水平的方法，以减少由于α-突触核蛋白在神经系统周围扩散而导致的积累和毒性。该方法是将治疗性纳米体作为基因改变病毒的一部分来入侵细胞。在这项研究中，一旦进入细胞，纳米体似乎就终止了因功能失调的α-突触聚集导致的神经细胞的丧失，进而防止了疾病的发展。未来，希望这种疗法的引入将使人的余生中持续保持脑细胞不含α-突触核蛋白。

【3】NATURE：帕金森相关蛋白可缓解炎症

虽然帕金森病患者的血清中含有大量促炎细胞因子，包括IL-6，TNF，IL-1β和IFNγ，但炎症是神经元丢失的原因或者结果仍然是未知的。

已有的研究显示，parkin（一种E3泛素连接酶）和PINK1（一种泛素激酶）的突变能够导致早发性帕金森病。 PINK1和parkin都在相同的生化途径中起作用，并通过线粒体自噬（一种选择性形式的自噬）帮助细胞去除受损的线粒体。然而，线粒体自噬的体内作用尚不清楚，部分原因是缺乏PINK1或parkin的小鼠没有实质性的帕金森病相关表型。

最近，来自美国国立卫生研究院的研究人员发现，锻炼后的Prkn - / - 和Pink1 - / - 小鼠以及Prkn - / - ; mutator小鼠表现出强烈炎症表型。Prkn - / - ; mutator小鼠会在线粒体DNA（mtDNA）中积累突变。由力竭运动或mtDNA突变引起的炎症可以通过STING的同时丧失而完全挽救，STING是I型干扰素对胞质DNA的反应的关键调节剂。在老年Prkn - / - ;mutator小鼠中观察到的来自黑质致密部的多巴胺能神经元的丧失和运动缺陷也可以通过STING的丧失而被挽救，表明炎症促进了这种表型。具有单和双等位基因PRKN突变的人中也发现了升高的细胞因子。

这些结果支持PINK1-和parkin介导的线粒体自噬在抑制先天免疫中的作用。

【4】Nat Rev Drug Discov：AAV基因治疗神经系统疾病的进展与挑战

腺相关病毒（AAV）载体可用于治疗神经疾病的基因治疗平台，在临床前研究中，通过各种给药途径，编码治疗性蛋白质、微小RNA、抗体或基因编辑的转基因已经成功递送至中枢神经系统。重要的是，最初的临床研究已证明AAV基因治疗在帕金森综合征和脊髓性肌萎缩等疾病中具有令人鼓舞的安全性和有效性以及转基因表达的持久性。

2018年8月10日，Nature Reviews上发表了一篇关于AAV基因治疗神经系统疾病的进展与展望，通讯作者是Voyager Therapeutics的首席科学官Dinah WY Sah。文中探讨了未来设计和开发治疗性AAV载体的关键考虑因素和挑战，并且列举了最近的临床进展。

该研究发现基于AAV载体的基因疗法是一种快速出现的潜在治疗或甚至预防神经疾病的方法。单次给药后，治疗基因表达的持久性具有重要的优势。AAV基因治疗中枢神经系统疾病的临床载体安全性和疗效说明了AAV基因治疗治疗神经退行性疾病的显着潜力。设计和开发新的AAV以满足更多的CNS靶标有利于该疗法的进一步发展。

【5】正常的LRRK2基因也会促进帕金森病？

近期的《科学转化医学》刊登了匹兹堡大学研究者的新发现——无论是否突变，LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用，无突变的特发性帕金森患者也存在LRRK2蛋白过度激活，神经元细胞自噬功能受损，导致α-突触核蛋白的异常积累，参与帕金森疾病发展！LRRK2是目前为止与帕金森关联最大的单个基因，2004年才被研究者发现。研究者认为，最常见的LRRK2错义突变会导致LRRK2蛋白激酶过度活跃，这与帕金森的发病有关。

在本研究中，研究者检测了7名死于特发性帕金森的患者和8名相应年龄无帕金森死者的大脑。对照组大脑黑质的多巴胺神经元中，Ser1292磷酸化和Rab10水平很低，14-3-3蛋白水平较高，说明对照组脑内LRRK2蛋白活性很低；而帕金森患者脑内Ser1292和Rab10信号分别是6倍和4倍，14-3-3蛋白却只有对照组的五分之一，说明特发性帕金森患者脑内居然也存在LRRK2的过度激活！

随后研究者又检测了两种临床常用的帕金森大鼠模型，鱼藤酮导致的线粒体损伤模型和hSNCA基因工程介导的α-突触核蛋白过表达模型。果然，这两种模型鼠脑中均出现了LRRK2的过度激活！

最后，随着生物医学科学的不断发展，我们相信或许多年不见进展的帕金森病，很快就要迎来新疗法了！