【Nature期刊】癌症起源揭秘：得癌症是因为运气不好？

近几十年，癌症是导致人类死亡的主要原因，如果能够及早发现癌症，就可以在肿瘤尚未形成侵袭性之前对其进行干预和治疗，从而有更大的机会实现治愈。这种早期发现的策略可以降低治疗的侵入性，降低治疗成本，提高治愈的可能性。虽然体细胞突变的累积可能导致癌症，但正常组织到癌组织的转化还是有迹可循，涉及各种内因和外因的共同作用。最近Nature Reviews Cancer杂志发布了Cancers make their own luck: theories of cancer origins 。

文章详述癌症起源的主要理论，内在和外在因素对恶性肿瘤的影响，对癌症起源的深入理解将使我们能够更早地识别癌症并为其制定更精准的治疗方案，从而有可能通过成本较低且相对安全的疗法来控制癌症。

这意味着，我们可以在癌症尚未扩散或变得不可治愈之前发现并使用新的有效方法来预防、检测并阻止癌症的进展。这可能大大提高我们成功治疗癌症的几率，并降低患者因癌症而死亡的风险。

癌症起源主要理论

暴露于危险因素和预期寿命的差异导致主要癌症类型的全球异质性，但癌症并不是随机分布在全身的，这在儿童和成人恶性肿瘤分布比较中最为明显（图2）。儿童恶性肿瘤相对罕见（440名儿童中有1名），主要发生在胚胎外胚层（例如脑肿瘤）和中胚层（例如血液系统恶性肿瘤），并且具有相对较低的突变负担，而每两个成年人中就有一个会在60岁之后患上突变负担相对较高的癌症，而且几乎全部发生在上皮组织中。因此，癌症不是一个随机过程，而是由发育和衰老组织中可再生的决定因素决定的。

图2 常见人类癌症的器官部位

成人（左）和儿童（右）癌症的主要器官部位和类型。

成人示意图报告了男性（左）和女性（右）癌症。显示了每种癌症类型所造成的癌症总负担的百分比

尽管许多癌症类型的发病率和发病年龄都有详细记录，但我们对癌症如何产生的理解仍然引发争论。

图3 癌症起源的主要理论

体细胞突变理论（理论1）提出，癌基因和抑癌基因突变的累积会改变细胞，导致细胞不受限制的增殖和癌症。

癌症组织理论（理论 2）表明，恶性肿瘤是由间质和实质之间的慢性异常相互作用在组织水平驱动的。基质可包括免疫细胞、细胞外基质（ECM）和成纤维细胞等。

厄运理论（理论 3）扩展了体细胞突变理论，提出自我更新干细胞中的随机突变（用星号标记）会产生恶性的、自我更新的子细胞，从而传播癌症。

基态理论（理论4）结合了体细胞突变、组织组织场和厄运理论的元素，强调每个因素对确定癌症风险的重要贡献。衰老组织干细胞暴露于外在癌症危险因素（例如辐射、紫外线、酒精和烟草）可能会导致生理正常的突变克隆对突变产生耐受，其基态不利于转化（上），化生和肿瘤前病变可能不会进展（中），以及完全恶变（下）。

体细胞突变理论

癌症的体细胞突变理论解释了癌症发病率随年龄增长而增加，这一理论在近100年前首次提出，它假定癌症发生在增殖的细胞系中，这些细胞系在一生中获得6或7个DNA突变。但某些观察结果并不符合这一理论，包括儿童和成人癌症的自发或激素驱动的肿瘤消退，如注射到囊胚中的恶性畸胎瘤的正常化，以及许多致癌物不会损害DNA。

癌症组织理论

Soto和Sonnenschein提出了另一种癌症组织（tissue organization field theory of cancer）理论，该理论认为，整个癌症组织是致癌物质的目标，扰乱了薄壁组织与间质或间质之间的生物物理和力学通讯，因此由正常组织结构施加的增殖和运动抑制丧失，导致进行性增生、异型增生和癌症。

厄运理论

Tomasetti及其同事提出了一个模型，表明干细胞DNA复制过程中的随机错误（R-mutations）导致突变克隆的繁殖，从而导致癌症。该模型将癌症由R-mutations与可遗传（H-mutations）或由环境致癌物引起的（E-mutations）区分开来。

通过比较69个国家423个癌症登记处报告的17种人类癌症类型的发病率与相应宿主组织中估计的干细胞分裂率，多达三分之二的致癌突变是R-mutations。虽然与体细胞突变理论相似，但厄运理论提供了一个概念性框架来理解H-mutations、E-mutations和R-mutations对癌症风险的相对贡献。

但厄运理论一些要素是有问题的，这一假设没有充分考虑到其他细胞内在因素（如表观遗传状态）或外部因素（如免疫微环境），该理论以突变为中心的本质假定，外部因素仅通过E-mutations而不是其他过程影响癌症风险，例如组织损伤后细胞状态的变化，有研究证据表明许多致癌物不影响DNA突变，而与细胞分裂无关的突变过程对体细胞突变有很大贡献。

用来支持厄运理论的数据也存在技术上，Tomasetti和Vogelstein使用的许多干细胞分裂指标并不是直接测量的，而是通过比较每个组织中的细胞总数和估计的驻留干细胞数量得出的。这种方法没有考虑到可能影响癌症风险的干细胞状态中与年龄和非恶性疾病相关的变化。

基态理论

该理论侧重于细胞的功能状态，而不是将其分类为干细胞、祖细胞或其他细胞类型。这个概念很重要，因为它适应了细胞可塑性的概念，其中发育、衰老和损伤因素可以改变细胞对独立于细胞分裂的转化的敏感性。

这一理论与观察到的许多致癌物不具有突变性相一致，而与细胞分裂无关的突变过程对体细胞突变有很大的贡献。

因此，基态理论建立在支撑厄运和癌症组织理论的基础上，同时强调外在因素和内在因素的融合以产生驱动癌症的细胞状态。希望以这种方式考虑癌症起源将使我们能够在流行病学研究的成功基础上，制定有效的癌症预防、早期诊断和干预策略。

细胞内在因素

细胞身份

癌症起源于一群具有自我更新能力，如干细胞或已获得干细胞功能的细胞，从正常细胞发生恶性肿瘤细胞转化，如在大多数癌症组织中与DNA损伤修复相关的细胞亚。流行病学和功能研究表明癌症不仅仅是干细胞随机突变的结果，不同组织器官中不同驱动变异导致细胞的癌变可能差异，这在儿童癌症中体现最为明显。

儿童癌症通常在成人中不会出现，因为它们源自仅在胚胎中发现的祖细胞，并且有些无法在小鼠中建模，因为它们源自人类特异性祖细胞。如儿童脑肿瘤，从解剖、分子和临床层面可以分为两种主要亚型：髓母细胞瘤和室管膜瘤，它们分别来源于神经干细胞和祖细胞突变，其它未受影响的细胞似乎能容忍这种突变，从而产生明显正常的组织。由于新生干细胞对癌症的抵抗力相对较强，所以细胞恶性转化被认为是一条艰难的道路，转化细胞和微环境之间的相互作用也促进了这一过程和癌症表型（下图）。细胞谱系分化停滞导致的癌症易感性，同样在儿童白血病和实体瘤中发现。

图4 儿童肿瘤的起源

不同类型的组织干细胞驻留在干细胞微环境中，可能在转化中发挥积极和消极 (+/–) 作用。通常通过子宫内诱变获得的特定体细胞突变（asterisk）被第一种干细胞类型（left）所耐受，该干细胞类型经历谱系限制性分化以形成生理上正常的组织。由于这是自然谱系轨迹，因此该过程被表示为下坡路径（modified from Waddington’s epigenetic landscape analogy）。这一过程得到正常微环境信号的支持。相反，第二个（middle）干细胞的基态很容易受到这种特定突变驱动的癌症的影响，从而启动转化。由于新生儿干细胞对癌症的抵抗力相对较强，因此这被视为一条艰难的道路。转化细胞和微环境之间的信号传导重塑并促进这一过程和癌症表型。ECM，细胞外基质。

这些数据强调了起源细胞的身份是癌症风险的关键决定因素。这并不排除癌症是由厄运理论所暗示的干细胞随机突变引起的可能性。然而，由于不同的干细胞群被不同的突变所转化，即使在同一组织内，并且干细胞在与增殖无关的转化敏感性方面似乎表现出与年龄相关的差异，因此必须有额外的力量来确定突变的敏感性。特定细胞发生特定突变。

表观基因组

细胞内在因素中，表观基因组是癌症风险的主要决定因素，它在发育和衰老的组织中不断重塑。

至少有两种广泛的表观遗传学改变会影响细胞状态和癌症易感性，第一个在发育和衰老过程中发生的染色质和组蛋白正常重塑，与年龄相关的表观基因组重塑也可能是癌症风险增加的原因，在正常组织中，DNA 甲基化的变化与正常组织中的实际年龄密切相关，有一些证据表明，比实际年龄“表观遗传年龄”大的个体患癌症的风险增加。衰老的HSCs的表观遗传学变化加强了自我更新，阻碍了分化，建立了一个容易转化的基因组图谱。影响表观基因组和癌症风险的第二组变化包括组蛋白和表观遗传调节因子的突变，以及肿瘤抑制基因的转录沉默。组蛋白的复发突变改变了胶质瘤、肉瘤和淋巴瘤的表观基因组模式，从而破坏基本的DNA模板过程，包括基因转录和DNA损伤修复。表观调节因子突变，如老年人血液中DNMT3A、TET2、ASXL1等基因突变，具备不确定潜能的克隆性造血，增加患白血病的风险。HSC或祖细胞中DNMT3A的突变是一种癌症早期事件，可导致基因调控元件上的CpG低甲基化，从而上调在介导干细胞性中重要的基因。关于肿瘤抑制基因的表观遗传沉默，这可能包括模拟大染色体缺失的广泛抑制性染色质区域。因此，为发育中和衰老的组织提供生成和维持组织所需的可塑性的表观遗传重塑可能会付出代价：引发这些组织发生肿瘤的风险。

图5 成人癌症的起源

不同的组织干细胞或通过化生获得干性特征的细胞驻留在干细胞微环境中，可能在转化中发挥积极和消极（+/-）作用。由外在危险因素引起的体细胞突变（asterisk）被左侧的干细胞类型所耐受，随后进行谱系限制性分化，形成生理上正常的组织。这种自然谱系轨迹被表示为向下的斜率（modified from Waddington’s epigenetic landscape analogy）并且可能会受到衰老基因组的进一步青睐，从而增加突变的耐受性，从而增强衰老组织的增殖和/或修复潜力。非突变克隆（stem cell lineage in the middle）被突变谱系（left）击败，导致衰老组织包含生理正常组织的突变克隆。这两个谱系都受到正常衰老微环境信号的支持。右侧的干细胞谱系代表易感干细胞的突变、额外突变的积累和/或最终驱动癌症形成的增殖状态的激活。转化细胞和微环境之间的信号传导重塑并促进这一过程和癌症表型。ECM，细胞外基质。

DNA突变

癌症长期以来被认为是基因组疾病，但最新的数据表明，肿瘤平均获得四到五个“驱动”突变。同义突变以前被认为是无害的，但现在的研究表明它们对细胞功能有影响。环境因素可能决定哪些突变会导致癌症。干细胞的突变和肿胀能力可能是癌症发展的关键因素。正常组织可以耐受突变的积累，这可能是老化的一部分。基因的突变可能会导致肿瘤，而其他突变则增加癌症风险。癌症的发展是一个复杂的过程，涉及细胞的肿胀、衰老和突变。了解干细胞对于癌症预防的关键作用。这些发现有助于我们更好地理解癌症的本质，作为癌症预防策略的制定提供了新的视角。

细胞外在因素

癌症外部危险因素是增加细胞恶性转化风险的重要因素，已有260多年的认识。了解这些因素对于癌症预防至关重要。干细胞增生内在风险因素对癌症发展的终生风险贡献不到一半。双方支持者辩论声明认为细胞内在和外在因素都是癌症预防和治疗的关键。但癌症预防的变革性进展需要了解每个组织、成长和老年人环境中哪些内部和外部因素会增加癌症风险，以及这些因素如何应对癌症计划。

肿瘤微环境

细胞微环境对肿瘤发展具有重要影响，干细胞或具有自我更新特性的细胞可能成为许多癌症的起源。这些特殊生态位（或称为微环境）可能是调节癌症风险的重要因素。在鳞状细胞癌中，干细胞样肿瘤起始细胞（TICs）与巨噬细胞之间的IL33-TGFβ反馈轴形成的生态位对肿瘤进展至关重要。此外，肿瘤间质和恶性细胞之间的相互作用可以重塑细胞外基质（ECM），进而影响癌症的发展。（图4、5）

总而言之，肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用调节着表观遗传启动和突变干细胞产生癌症的能力。这其中包含了与癌症生态位环境的复杂关系，以及与宿主免疫系统的相互作用。

感染与微生物

长期以来，人们一直认为入侵组织的微生物是癌症风险的重要外部决定因素。其中，幽门螺旋杆菌是最常见的与感染相关的癌症病因，还有另外四种最常见的病毒：HPV、HBV、HCV和EBV。这些感染可以产生允许细胞转化的表观基因组，导致基因组不稳定并产生致癌突变，或重塑微环境为有利于癌症形成的状态。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种公认的致癌驱动因素，其上调常常由于HBV在基因启动子位点的整合。而HPV整合的癌症则以APOBEC相关突变为特征。除了引起传染病的细菌和病毒外，共生微生物（微生物群）同样影响癌症风险，例如肠道菌群。

诱发剂

大规模平行测序不仅确定了哪些基因在癌症中发生突变及其发生的频率，而且还将这些基因进一步细分为40多种由不同致癌因素引发的特征。这些致癌因素可能包括化疗、紫外线、职业致癌物或内源性酶诱变（如APOBEC3家族）等。这些特定的基因突变特征可以用来预测某种特定癌症类型可能的致癌因素，而致癌因素对癌症风险的影响也可能通过细胞生态位的重塑而发生改变。

癌症各风险因素的共同作用

在一个特定的环境、地点和时间，一个特定细胞是否偏离正常谱系形成恶性组织，是由细胞内在和外在风险因素共同作用决定的。癌症的发展分为起始、促进和增殖三个阶段，起始阶段由致癌物质驱动，促进阶段由刺激驱动，而增殖阶段涉及潜伏肿瘤细胞的激发和增殖。组织损伤和炎症在癌症风险中起着重要作用，这包括化学或感染因素引起的明显损伤以及衰老相关的细微磨损。

大多数癌症相关死亡是由转移性扩散引起的，因此降低患癌症的风险需要了解并预防这一过程。类似干细胞的循环肿瘤细胞能够播种转移，其可塑性主要涉及上皮-间充质转化（EMT）和间充质-上皮转化（MET）的研究。当肿瘤细胞离开原发肿瘤、进入血液、移动到远处的部位并重建肿瘤块时，就会发生上皮-间充质转化（EMT）。越来越多的证据表明，这种转移级联反应可以与上游的肿瘤发生分离。

总结

总的来说，癌症是一种涉及细胞内外部因素相互作用的复杂疾病，各种风险因素都会对癌症的发生产生一定的影响，但这些因素的相对重要性可能会因细胞环境和癌症类型的不同而有所差异。对这些细胞内在和外在因素的研究，可以帮助我们在癌症变得难以治愈之前对其进行有效的治疗。

细胞可塑性和干细胞自我更新是癌症病理学中两个被广泛接受的概念，在各种癌症起源理论中，有一些共性的要素是我们需要关注和重视的，包括细胞的易感性、基因突变以及细胞外部风险因素等。越来越多的证据表明，衰老的器官处在一个微妙的平衡状态，它们需要将基因组调整到促修复状态以维持衰老组织的需要，同时又要避免过度转化的风险。相对于成年干细胞，幼年干细胞对癌症具有更高的抵抗力，这可能为我们克服组织衰老提供了一种可行的路径。

本文来源：Jassim A, Rahrmann EP, Simons BD, Gilbertson RJ. Cancers make their own luck: theories of cancer origins. Nat Rev Cancer. 2023 Oct;23(10):710-724. doi: 10.1038/s41568-023-00602-5. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37488363.