Haematologica：急淋白血病预后重要指标：KMT2A融合基因伙伴，以及患儿基线/临床特征

急性白血病是儿童最常见的肿瘤，其中80%为急性淋巴细胞白血病（ALL）。虽然婴儿（<1岁）患ALL的情况比较罕见，但一旦患病恶性程度往往较高，尤其是伴KMT2A基因重排的婴儿患者。

KMT2A基因重排（KMT2A-R）与造血系统恶性肿瘤的发生发展密切相关：重排后的KMT2A基因可在其伙伴基因（包括AFF1、MLLT1及MLLT3等基因）的参与下产生一种融合蛋白，该蛋白可诱导造血干细胞和祖细胞转化为白血病细胞。KMT2A-R在较年长的ALL儿童患者中发生率仅为1–2%，但在ALL婴儿患者中发生率高达约75%，且往往与不良预后相关，伴KMT2A-R的ALL婴儿患者6年无事件生存率仅为36.4%。然而，临床对KMT2A不同伙伴基因的预后意义了解甚少；除此之外，患者基线及临床特征对ALL婴儿患者预后的影响亦有待进一步探索。

2023年3月，Blaine W. Robinson 和 Carolyn A. Felix 的团队在 Haematologica 发表了题为 KMT2A partner genes in infant acute lymphoblastic leukemia have prognostic significance and correlate with age, white blood cell count, sex, and central nervous system involvement: a Children’s Oncology Group P9407 trial study 的文章，通过对美国儿童肿瘤协作组（COG）P9407研究纳入的婴儿患者进行生存分析和多变量风险分析，揭示了KMT2A的各个伙伴基因和患儿基线/临床特征对ALL婴儿患者预后的影响。

COG P9407是一项多中心、开放标签二期临床试验，旨在探索强化诱导治疗对减少ALL早期复发的作用。本研究对COG P9407试验中的209例婴儿患者（199例符合治疗标准）进行分析，其中157例（148例符合治疗标准）患KMT2A-R ALL，占总人群75.1%；剩余52例（51例符合治疗标准）患KMT2A胚系（KMT2A-G，即未发生基因重排的另一种KMT2A基因状态）ALL，占总人群24.9%。KMT2A-R患儿中，49.7%（78例）检测出伙伴基因AFF1，21.0%（33例）检测出MLLT1，8.9%（14例）检测出MLLT3，12.7%（20例）检测出非AFF1/MLLT1/MLLT3的“其他”伙伴基因，7.6%（12例）检测出未被进一步分类的“未知”伙伴基因。

生存分析的主要终点为患儿的5年无事件生存率（分析集为所有符合治疗标准的患儿）。各类KMT2A亚型患儿的5年无事件生存率分别为：MLLT1 25±9%，AFF1 34±7%，“其他”40±14%，MLLT3 68±17%，KMT2A-G 69±9%（各组间存在显著差异，P<0.0001）；在部分因药物毒性而改变治疗方案的患儿中（n=130），各类KMT2A亚型的5年无事件生存率亦与总体患儿一致。

研究亦根据患儿基线及临床特征进行了亚组分析，报道了各类KMT2A亚型（所有KMT2A-R、AFF1、MLLT1和KMT2A-G）患儿的5年无事件生存率（分析集为所有纳入患儿，无论是否符合治疗标准）；纳入的协变量包括患儿日龄（≤90 vs. >90天）、白细胞计数（<50×10^9/L vs. ≥50×10^9/L）、性别（男vs. 女）以及中枢神经系统疾病状态（CNS1 [脑脊液中无白血病细胞]、CNS2 [脑脊液中可见白血病细胞，白细胞计数 <5/µL]和CNS3 [脑脊液中可见白血病细胞，白细胞计数 ≥5/µL]）。

在所有KMT2A-R患儿、AFF1患儿以及MLLT1患儿中，日龄 ≤90天的患儿5年无事件生存率显著低于日龄 >90天的患儿（KMT2A-R：6% vs. 47%，P<0.0001；AFF1：5% vs. 46%，P<0.0001；MLLT1：0% vs. 37%，P=0.0008）。

在所有KMT2A-R患儿、MLLT1患儿以及KMT2A-G患儿中，白细胞计数 ≥50×10^9/L的患儿5年无事件生存率显著低于白细胞计数 <50×10^9/L的患儿（KMT2A-R：29 vs. 67%，P=0.0002；MLLT1：15% vs. 67%，P=0.029；KMT2A-G：52% vs. 88%，P=0.013）。

在所有KMT2A-R患儿以及AFF1患儿中，男性患儿5年无事件生存率显著低于女性患儿（KMT2A-R：28% vs. 45%，P=0.0147；AFF1：24% vs. 42%，P=0.0198）。

在所有KMT2A-R患儿以及AFF1患儿中，CNS1、CNS2和CNS3的患儿间5年无事件生存率存在显著差异（KMT2A-R：48%、27% 和30%，P=0.0155；AFF1：53%、18% 和23%，P=0.022）。

图1. ALL患儿5年无事件生存率（分析集为所有符合治疗标准的患儿）：（A）所有ALL患儿中不同KMT2A亚型的生存分析；（B）所有KMT2A-R患儿（左）、AFF1患儿（中）和MLLT1患儿（右）中，患儿日龄 ≤90天 vs. >90天的生存分析；（C）所有KMT2A-R患儿（左）、MLLT1患儿（中）和KMT2A-G患儿（右）中，白细胞计数 <50×10^9/L vs. ≥50×10^^9/L的生存分析；（D）所有KMT2A-R患儿（左）和AFF1患儿（右）中，性别男vs. 女的生存分析；（E）所有KMT2A-R患儿（左）和AFF1患儿（右）中，不同CNS疾病状态的生存分析

值得注意的是，患儿的部分基线/临床特征分布在各组中不尽相同。患儿日龄分布和白细胞计数分布在不同KMT2A亚型（AFF1、MLLT1、MLLT3、“其他”和KMT2A-G）患儿中存在显著差异（P<0.0001），性别分布仅在KMT2A-R与KMT2A-G患儿间存在显著差异（P=0.037），而CNS疾病状态分布在不同KMT2A亚型（AFF1、MLLT1、和KMT2A-G）患儿中亦存在差异，但部分差异不显著。

图2. KMT2A-G ALL患儿和检测出AFF1、MLLT1、MLLT3以及“其他”伙伴基因ALL患儿中的（A）患儿日龄分布（≤90天 vs. >90天）；（B）白细胞计数分布（<50×10^9/L vs. ≥50×10^9/L）；（C）性别分布（男vs. 女）；（D）CNS疾病状态分布（CNS1、CN2和CNS3）。分析集为所有纳入患儿，无论是否符合治疗标准

针对KMT2A亚型的多变量分析显示，校正性别、日龄、白细胞计数和CNS疾病状态后，相较于KMT2A-G，AFF1（HR=2.51，P=0.0032）、MLLT1（HR=3.30，P=0.0007）、“其他”（HR=2.50，P=0.021）以及“未知”（HR=2.81，P=0.048）伙伴基因是预后不佳的显著高危因素，而MLLT3则与作为对照的KMT2A-G的风险相似（HR=1.04，P=0.95）；除此之外，针对患者基线/临床特征的多变量分析显示，日龄 ≤90天（vs. >90天，HR=2.58，P<0.0001），白细胞计数 ≥50×10^9/L（vs. <50×10^9/L，HR=2.70，P=0.0027）以及男性患儿（vs. 女性患儿，HR=1.59，P=0.023）也是预后不佳的显著高危因素。并且，在因药物毒性而改变治疗方案的患儿中，以上因素均仍为预后的独立预测因素。

总之，该研究显示AFF1、MLLT1和“其他”KMT2A伙伴基因是显著影响婴儿ALL患者预后的独立因素，MLLT3婴儿ALL患者的预后则与KMT2A-G婴儿ALL患者相似。此外，婴儿ALL患者的部分基线及临床特征也具有预后意义，日龄、白细胞计数和性别均是显著影响患儿预后的独立因素。因此，该研究为更好地辨别ALL预后不佳的高危婴儿提供了新证据。

DOI: 10.3324/haematol.2022.281552