【AJH】MRD对Ph+ ALL非亲缘造血干细胞移植临床结局的影响

Ph⁺ ALL的MRD

费城染色体是成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)最常见的染色体异常，占所有病例的20%-25%。TKI之前费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph⁺ ALL)患者的长期生存率为10%-20%，但TKI、奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗等药物的引入提高了分子学缓解和生存率。然而，异基因造血干细胞移植(HSCT)仍是Ph⁺ ALL的标准治疗。

移植前MRD评估是重要程序，因为MRD是HSCT的已知预后因素。近期Milano等报道，在MRD阳性的恶性血液病患者中，脐血移植组的OS率明显高于HLA不相合移植组，且至少与HLA相合移植组同样有利；此外在MRD阳性的患者中，脐血移植组的复发风险显著低于非亲缘供者移植组。然而该研究的缺陷在于脐血移植组MRD阳性患者仅45例，患者疾病具有异质性，包括ALL、急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)。因此，目前尚不清楚MRD阳性的Ph⁺ ALL患者脐血移植是否是最佳的移植策略。

在此，日本京都大学医学院Tadakazu Kondo教授牵头，使用TRUMP2数据库的患者信息，根据MRD状态比较了接受非亲缘脐血移植(UCBT)、HLA相合非亲缘骨髓移植(UBMT)或HLA不全相合UBMT的完全缓解(CR)成人Ph⁺ ALL患者非亲缘供者移植的结局。研究结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究结果

患者数据来自日本造血细胞移植数据中心(Japanese Data Center for Hematopoietic Cell Transplantation，JDCHCT)的移植登记统一管理项目2(Transplant Registry Unified Management Program 2，TRUMP2)。纳入2002年1月至2017年12月期间血液学CR（包括CR1、CR2和≥CR3）接受首次异基因HSCT的1979例≥16岁Ph⁺ ALL患者（图1），排除缺乏MRD数据、接受亲缘HSCT、HSCT前未服用TKI、接受多单位UCBT、接受外周血干细胞移植(PBSCT)、HLA数据缺失、接受>2次HLA不相合UCBT或接受 >1次HLA不相合UBMT的患者，以及非亲缘PBSCT。最后纳入715例患者（单单位UCBT，n=232[4/6、5/6和6/6 HLA相合]；HLA相合UBMT，n=292[8/8 HLA相合]；HLA不相合UBMT，n=191[7/8 HLA相合]）。MRD阴性状态定义为定性PCR未检出或定性PCR检测不到50拷贝/μgRNA，对应的最低灵敏度为10^-5。

患者特征

表1A为UCBT组(n=232)、HLA相合UBMT组(n=292)和HLA不相合UBMT组(n=191)的患者特征。UCBT组、HLA相合UBMT组和HLA不相合UBMT组移植时的中位年龄分别为50、47和46岁。UCBT组的PS高于其他组，RIC方案使用率高于其他组。无患者接受移植后环磷酰胺预防GVHD，无患者在HSCT前接受贝林妥欧单抗治疗。三组间MRD阳性率差异无统计学意义（p=0.522)。从PCR评估MRD至移植的中位时间为21天。UCBT组、HLA相合UBMT组和HLA不相合组存活者的中位随访期分别为4.25、4.14和3.69年。

OS

MRD^- UCBT组的3年OS为66.6%，MRD^- HLA相合UBMT组为72.0%，MRD^- HLA不相合UBMT组为66.8%（图2A）；MRD⁺ UCBT组的3年OS为67.9%，MRD⁺ HLA相合UBMT组为56.2%，MRD⁺ HLA不相合UBMT组为67.9%（图2B）。在MRD^-或MRD⁺ 队列中，三组之间的OS均无显著差异（p=0.666和p=0.495)。

多变量分析也显示各组间死亡率无显著差异（表1B）。在MRD^-队列中，UCBT组校正的3年OS为72.5%，HLA相合UBMT组为78.1%，HLA不相合UBMT组为73.5%；在MRD⁺队列中，UCBT组校正的3年OS为66.2%，HLA相合UBMT组为50.9%，HLA不相合UBMT组为64.0%。

LFS

MRD^- UCBT组的3年LFS为58.2%，MRD^- HLA相合UBMT组为64.5%，MRD^- HLA不相合UBMT组为62.1%（图2C）。MRD⁺ UCBT组的3年LFS为59.6%，MRD⁺ HLA相合UBMT组为42.5%，MRD⁺ HLA不相合UBMT组为59.7%（图2D）。在MRD⁺ 队列中，UCBT和HLA不相合UBMT组的LFS优于HLA相合组，但未达到统计学显著性（p=0.101)。在多变量分析中，MRD⁺ UCBT组的LFS显著优于MRD⁺ HLA相合UBMT组（UCBT vs. HLA相合UBMT：HR=0.56；95%CI，0.35-0.92；p=0.022；表1B）。在MRD^-队列中，UCBT组校正的3年LFS为65.3%，HLA相合UBMT组为70.4%，HLA不相合MT组为69.7%；在MRD⁺队列中，UCBT组校正的3年LFS为59.8%，HLA相合MT组为38.3%，HLA不相合UBMT组为55.5%。

复发

MRD^- UCBT组的3年累积复发率为18.0%，MRD^- HLA相合UBMT组为14.4%，MRD^- HLA不相合UBMT组为13.3%图3A），无统计学意义（p=0.421)。与之相反，MRD⁺ HLA相合UBMT组的3年累积复发率(34.4%)显著高于MRD⁺ UCBT组(15.7%)和MRD⁺ HLA不相合UBMT组（14.0%；p=0.009；图3B）。即使在调整混杂因素后，MRD⁺ HLA相合UBMT组的复发风险也显著高于MRD⁺ HLA不相合UBMT组（HLA不相合UBMT vs. HLA相合UBMT：HR=0.33；p=0.007）和MRD⁺ UCBT组（UCBT vs. HLA相合UBMT：HR=0.38；p=0.015；表1B）。

NRM

MRD^- UCBT组NRM的3年累积发生率为23.8%，MRD^- HLA相合UBMT组为21.1%，MRD^- HLA不相合UBMT组为24.6%（图3 C）。MRD⁺ UCBT组NRM的3年累积发生率为24.6%，MRD⁺ HLA相合UBMT组为23.1%，MRD⁺ HLA不相合UBMT组为26.3%（图3D）。无论MRD状态如何，三组的NRM均无显著差异。在多变量分析中也观察到相似结果（表1B）。

GVHD

在MRD^-队列中，HLA不相合UBMT组在100天时II-IV级急性GVHD的累积发生率略高于其他组（UCBT：39.7%；HLA相合UBMT：42.4%；HLA不相合UBMT：50.7%），但未达到统计学显著性（p=0.0955；图3E）。在多变量分析中，MRD^- HLA不相合UBMT组的II–IV级急性GVHD累积发生率略高于MRD^- HLA相合UBMT组（MRD^- HLA不相合UBMT vs. MRD^- HLA相合UBMT：HR=1.42，p=0.044)。在MRD⁺队列中，UCBT组II–IV级急性GVHD的累积发生率显著低于其他组（UCBT：27.5%；HLA相合UBMT：44.0%；HLA不相合UBMT：56.2%；p<0.001；图3F）。多因素分析进一步显示，3组中MRD⁺ UCBT组发生Ⅱ-Ⅳ级急性GVHD的风险最低（MRD⁺ UCBT vs.MRD⁺ HLA相合UBMT：HR=0.51，p=0.043；MRD⁺ HLA不相合UBMT vs. MRD⁺ HLA相合UBMT：HR=1.94，p=0.016；表1B）。

在MRD^-队列中，3年时慢性GVHD的累积发生率无显著差异（UCBT：33.8%；HLA相合UBMT：40.5%；HLA不相合UBMT：37.9%；p=0.629；图3G）；然而在MRD⁺队列中，UCBT组在3年时的慢性GVHD累积发生率最低（UCBT：19.8%；HLA相合UBMT：42.0%；HLA不相合UBMT：44.2%；p=0.005；图3H）。在多变量分析中，MRD⁺ UCBT组在MRD⁺ 组中表现出最低的慢性GVHD风险（MRD⁺ UCBT vs. MRD⁺ HLA相合UBMT：HR=0.49，p=0.034；MRD⁺ HLA不相合UBMT vs. MRD⁺ HLA相合UBMT：HR=1.33，p=0.320；表1B）。

根据移植类型，MRD对死亡、复发或死亡、复发、NRM和GVHD的影响

根据移植类型评估了MRD对每个临床结局的影响（表1 C）。

总体而言，MRD与复发或死亡风险增加（HR=1.43；p=0.007）和复发风险增加（HR=1.72；p=0.009）显著相关。MRD⁺ HLA相合UBMT组的死亡风险（HR=1.87；p=0.007）、复发或死亡风险（HR=2.24；p<0.001）和复发风险（HR=3.12；p <0.001）高于MRD^- HLA相合UBMT组。MRD⁺ HLA不相合UBMT组的死亡风险（HR=1.63；p=0.113）、复发或死亡风险（HR=1.57；p=0.109）和NRM风险（HR=1.72；p=0.110）高于MRD^- HLA不相合UBMT组，但未达到统计学意义。与HLA相合UBMT组形成鲜明对比的是，在UCBT组MRD对死亡（HR=0.83；p=0.481）、复发或死亡（HR=0.84；p=0.478）、复发（HR=0.86；p=0.700）和NRM（HR=0.92；p=0.800) 没有显著影响。此外，MRD⁺ UCBT组对II–IV级急性GVHD（HR=0.49；p=0.010）和慢性GVHD（HR=0.52；p=0.041）的影响好于MRD^- UCBT组。

总结

移植前MRD状态是Ph⁺ ALL患者的强预后因素，但尚未充分研究基于MRD状态的非亲缘造血干细胞移植结局。在这项回顾性研究中，作者比较了连续715例完全缓解的Ph⁺ ALL成人患者接受非亲缘脐带血移植(UCBT)（单单位UCBT，n=232[4/6、5/6和6/6 HLA相合]）、HLA相合非亲缘骨髓移植（UBMT；n=292[8/8 HLA相合]）或HLA不相合UBMT（n=191[7/8 HLA相合的结局。在MRD⁺队列中，UCBT、HLA相合UBMT和HLA不相合UBMT后校正的3年无白血病生存率分别为59.8%、38.3%和55.5%；在MRD^-队列中，相应的比率分别为65.3%、70.4%和69.7%。MRD⁺ HLA相合UBMT组的复发风险显著高于MRD⁺ HLA不相合UBMT组（MRD⁺ HLA不相合UBMT组的HR=0.33）和MRD⁺ UCBT组（MRD⁺ UCBT组的HR=0.38）。此外，HLA相合UBMT的MRD对死亡(HR=1.87)、复发或死亡(HR=2.24)和复发(HR=3.12)有显著影响，MRD⁺的风险显著高于MRD^-，而UCBT和HLA不相合UBMT无显著影响。

此外在MRD阳性Ph⁺ ALL患者中，UCBT或HLA不相合UBMT后的LFS至少与HLA相合UBMT后的LFS一样优秀；表明虽然多数患者选择HLA全相合供者进行移植，但这并不总是导致最佳预后。而且接受UCBT的MRD阳性患者发生急慢性GVHD的风险低于接受UBMT的MRD阳性患者。

总之，本研究数据表明，MRD阳性的Ph⁺ ALL患者可能从接受UCBT或HLA不相合UBMT中获益（而非HLA相合UBMT），以减少白血病复发。对于MRD阳性患者，HLA相合UBMT的复发风险是HLA不相合UBMT和UCBT的2倍以上，因此，MRD阳性的Ph⁺ ALL患者可能从替代移植选择（如UCBT或HLA不相合UBMT）中获益；特别是UCBT，其降低了急性和慢性GVHD的风险以及复发的风险。

本研究提供了有价值的见解，可以为Ph⁺ ALL合理治疗策略的选择提供信息，特别是考虑到MRD评估在临床实践中的使用越来越多。

参考文献

Hirabayashi S,et al. Impact of MRD on clinical outcomes of unrelated hematopoietic stem cell transplantation in patients with Ph+ ALL: A retrospective nationwide study.Am J Hematol . 2023 Jul 26. doi: 10.1002/ajh.27041.