痛风防治新选择！《自然》子刊：这类药降尿酸，还降糖、降压、减重

痛风是最常见的关节炎类型之一，高尿酸血症患者出现尿酸盐晶体沉积，导致关节炎、尿酸盐性肾病和肾结石就称为“痛风”。相关研究显示，中国痛风总体患病率为1.1%，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。相关证据显示，痛风与其他疾病直接存在密切关联，如肥胖、高血压、2型糖尿病、慢性肾病（CKD）和心血管疾病等。近年来，临床对于痛风的管理理念有所更新，认为应同时将心血管代谢-肾脏风险管理作为痛风综合管理的一部分。钠-葡萄糖协同转运蛋白2型（SGLT2）抑制剂是一种新型降糖药，除了降糖作用外，还具有降压、减重、保护肾脏和降低心血管不良事件等作用，其出现深刻地改善了2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病的临床管理现状。新兴证据显示SGLT2抑制剂或可同时降低尿酸浓度和痛风发作风险，成为痛风患者新的治疗选择。

近期，Nature Reviews Rheumatology发表重磅综述，阐述了当前SGLT2抑制剂在降低尿酸浓度和痛风发作方面的有益作用或风险的相关临床证据，以进一步了解SGLT2抑制剂在治疗痛风方面的潜力。

截图来源：Nature Reviews Rheumatology

SGLT2抑制剂是如何降尿酸的？

SGLT2抑制剂通过阻断肾脏近曲小管SGLT2受体，减少尿糖的重吸收，来促进尿糖排泄，从而发挥作用。关于SGLT2抑制剂降尿酸机制尚不完全明确，主要认为其可促进尿酸排泄，也能抑制尿酸生成，从而发挥降尿酸的作用。SGLT2抑制剂与多种肾小管转运蛋白作用密切相关，如SGLT2蛋白和尿酸盐重吸收转运子1（URAT1）等。

▲SGLT2抑制剂的潜在降尿酸作用（图片来源：参考文献[1]）

此外，SGLT2抑制剂的抗炎作用或也可以解释为什么SGLT2抑制剂有益于降低痛风风险，目前临床仍在研究SGLT2抑制剂的抗炎的具体作用机制。

▲SGLT2抑制剂的抗炎作用（图片来源：参考文献[1]）

SGLT2抑制剂对尿酸的影响

多项临床随机对照试验的次要分析均尝试了解SGLT2抑制剂对尿酸的影响，普遍认为SGLT2抑制剂具有降尿酸的作用。一项纳入62项SGLT2抑制剂相关的荟萃分析结果显示，在降低2型糖尿病患者尿酸水平方面，恩格列净的效果最佳，其次分别为卡格列净和达格列净。有意思的是，最近研究人员在心衰临床试验中发现，相比于2型糖尿病患者，非2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂更能稳定的降低尿酸水平。EMPEROR-Reduced试验二次分析发现，2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂后，尿酸水平较基线降低了0.99 mg/dl，但非2型糖尿病患者尿酸降幅更大，为1.25 mg/dl。类似地，DAPA-HF试验发现，非2型糖尿病患者使用达格列净后尿酸降幅大于2型糖尿病患者（-0.95 mg/dl vs. -0.70 mg/dl，P=0.01）。

目前学术界仍未明确SGLT2抑制剂的降尿酸作用是否与肾功能好坏无关。EMPEROR-Reduced试验二次分析结果发现，对于不同肾小球滤过率（即使是肾功能严重受损）的心衰患者而言，恩格列净的降尿酸效果均类似。EMPA-REG OUTCOME试验、DAPA-HF试验均有类似发现。但CANVAS Program则有不同发现，卡格列净对基线时罹患2型糖尿病且慢性肾病分期大多≥3期的患者降尿酸作用更小，其中患有慢性肾病和无慢性肾病的患者尿酸分别降低0.3 mg/dl和0.41 mg/dl（P＜0.0001）。多个试验结果不一致，可能与试验纳入患者特征或药物作用存在差异有关，仍有待进一步明确。

更为重要的是，现有临床证据表明，无论患者是否接受了降尿酸药物（如别嘌醇、非布司他或verinurad）治疗，SGLT2抑制剂的降尿酸作用均相似。DAPA-HF研究的次要分析显示，SGLT2抑制剂可将基线时接受和未接受降尿酸治疗患者的尿酸水平分别降低0.76 mg/dl和0.85 mg/dl，均具有一定的降尿酸作用。这意味着SGLT2抑制剂与一线降尿酸药物联用治疗痛风是具有可行性的。

不过我们需认识到，现有证据仍比较有限，还需要在更多前瞻性试验或临床随机对照试验中针对痛风患者开展研究，以明确SGLT2抑制剂降尿酸的适用情况。

SGLT2抑制剂对痛风风险的影响

多项研究均一致认为，使用SGLT2抑制剂有助于降低痛风风险。CANVAS Program研究的次要分析发现，相比于接受安慰剂治疗的2型糖尿病患者，接受卡格列净治疗的患者痛风发作风险降低了47%。这种获益在其他试验的非2型糖尿病患者中也有类似表现，EMPEROR-Reduced研究和DAPA-HF研究的二次分析均证实，SGLT2抑制剂有助于降低痛风发生风险。尽管降尿酸治疗并不等同于治疗痛风发作，也并不适合作为痛风发作的替代疗法，但就既往数据来看，相比于安慰剂，SGLT2抑制剂仍有益于降低痛风发作。未来如有更多前瞻性试验可带来更多高质量证据，或有望改变现有痛风治疗策略。

此外，部分流行病学研究还对比了SGLT2抑制剂与其他降糖药[如胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1）激动剂或二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂]在降低痛风风险方面的作用，均认为SGLT2抑制剂更有利于降低痛风风险。一项美国研究发现，在降低痛风风险方面，相比于GLP-1受体激动剂和DPP4抑制剂，SGLT2抑制剂分别降低36%和34%。

整体而言，SGLT2抑制剂在降低痛风风险方面具有较广的前景，未来需要进一步研究，特别是在符合分类标准的痛风患者中进行随机试验或观察性试验，以明确SGLT2抑制剂对短期至长期痛风发作风险的效果。

SGLT2抑制剂的临床应用和局限性

基于此前的随机试验高水平循证医学证据，目前3种主要SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）均获美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗多种疾病。SGLT2抑制剂的用药方式为每日一次，口服给药，患者的耐受性也较好。

据既往研究，SGLT2抑制剂临床相关不良反应为生殖器感染，＜5%的2型糖尿病患者可能会受到影响，不过大多数患者仅经历过一次轻度生殖器感染。由于SGLT2抑制剂对血糖浓度的影响并不依赖于胰岛素，所以患者也很少出现低血糖反应，但其具有利尿特性，部分患者可能在用药后存在血容量不足的风险。

小结

总之，现有证据显示，无论患者是否患有糖尿病，SGLT2抑制剂在预防不良心血管事件和改变肾脏疾病结局方面都是有益的，且其已经成为这些疾病的标准治疗方式之一，并在不同指南中得到一定的推荐。尽管SGLT2抑制剂在痛风治疗中的作用尚不完全明确，但根据现有证据来看，SGLT2抑制剂预估可降低尿酸1.8 mg/dl左右，因此，对于有降低尿酸适应证的中高度高尿酸血症患者（尿酸水平＜7.5 mg/dl）和符合SGLT2抑制剂适应证的患者，单用SGLT2抑制剂就可能达到美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐的尿酸目标值（＜6 mg/dl），但对于更严重的高尿酸血症或痛风患者，SGLT2抑制剂替代传统降尿酸药物的可能性并不高，或可考虑作为联合治疗，以造福更广泛的高尿酸血症及痛风患者。

参考资料

[1]Yokose, C., McCormick, N., Abhishek, A. et al. The clinical benefits of sodium–glucose cotransporter type 2 inhibitors in people with gout. Nat Rev Rheumatol 20, 216–231 (2024). https://doi.org/10.1038/s41584-024-01092-x

[2]中华医学会内分泌学分会.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(1):1-13.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2020.01.001.

[3]中国民族卫生协会重症代谢疾病分会高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组. 中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2023年版）[J]. 中国实用内科杂志, DOI: 10.19538/j.nk2023060106.