Blood：ETV6介导性儿童急性淋巴细胞白血病易感性的分子基础
2020-08-04 MedSci原创 MedSci原创
ETV6中的白血病易感变异主要通过破坏DNA结合导致转录阻遏活性明显丧失；ETV6胚系突变以与ETV6-RUNX1 ALL超相似的影响ALL转录谱，但ETV6体细胞突变与之不同。
越来越多的证据支持儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)易感性的遗传基础。特别是，Nishii等和其他研究者均发现了与ALL风险相关的复发性ETV6胚系变异，这些变异共同代表了一种新的白血病易感综合征。
为了了解ETV6突变对ALL发病机制的影响，Nishii等综合描述了32例由这种罕见综合征引起的儿童白血病病例。
在34个非同义ETV6胚系突变中， 22个经鉴定具有转录抑制活性受损、DNA结合丧失以及核定位改变。错义变异体保留了与野生型(WT) ETV6的二聚化作用，但具有潜在的主导负面效应。
全转录组和全基因组测序分析显示，胚系ETV6突变对白血病转录谱具有明显的影响，不同ALL亚型涉及不同的体细胞协同突变模式。70%的携带活性受损性ETV6胚系突变的ALL病例表现为超二倍体核型，而且在NRAS、KRAS和PTPN11基因中具有特征性的复发性突变。
相反，其余30%的病例为二倍体白血病基因组，PAX5和ETV6的体细胞拷贝数缺失的频率极高，其基因表达模式与体细胞ETV6-RUNX1融合的ALL非常相似。两个ETV6胚系变异可同时导致AML和ALL，伴随白血病基因组谱系特异性的遗传损害。在体外，ETV6变异体可影响特异性分子靶点的肿瘤抑制活性。
综上所述，ETV6介导的ALL易感性再次证明了白血病发病机制中，遗传和获得性基因组变异之间错综复杂的相互作用。
原始出处：
Rina Nishii,et al. Molecular Basis of ETV6-Mediated Predisposition to Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. July 21,2020.
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