CANCER CELL:MLL2,而不不是MLL1,在维持MLL重排的急性骨髓性白血病中起主要作用
2017-06-13 MedSci MedSci原创
人类混合型白血病(MLL,MLL1,KMT2A)基因在急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病(AML)中被染色体易位和其他重排所破坏,并且在婴儿中发生频率高,而在儿童和成人中频率低。MLL1组蛋白甲基转移酶基因经历许多不同的染色体重排以产生预后不良的白血病。
人类混合型白血病(MLL,MLL1,KMT2A)基因在急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病(AML)中被染色体易位和其他重排所破坏,并且在婴儿中发生频率高,而在儿童和成人中频率低。MLL1组蛋白甲基转移酶基因经历许多不同的染色体重排以产生预后不良的白血病。存在的野生型等位基因是最常见的,但不总是保留。 野生型等位基因在多大程度上有助于白血病发生是不清楚的。在这项研究中,我们利用严格的独立动物模型证明,内源性MLL1对于MLL重新排列型白血病是不必要的。通过共同敲除最接近的旁系同义基因Mll2解决了潜在的冗余问题。令人惊讶的是,单独的Mll2缺失对MLL-AF9转化细胞的存活有显着的影响,并且额外的Mll1缺失进一步降低了生存力和增殖。我们表明,MLL1 / MLL2协作不是通过冗余作用,而是调节不同的途径。这些发现突出了MLL2作为MLL重排白血病药物靶标的相关性,并表明其在AML中具有更广泛的意义。
意义:破坏MLL1基因的染色体易位产生导致儿童期和成人白血病预后不良的致癌基因。尽管进行了广泛的研究,靶向MLL融合蛋白(MLL-FP)的有效策略尚未达到临床实践。在这里,我们讨论了非重排的MLL1等位基因是否在MLL重排的白血病中发挥作用,从而成为合理的治疗靶点。我们发现内源性Mll1的缺失对MLL-FP驱动的白血病发生没有影响。然而,我们发现其最接近的旁系同源基因Mll2具有意想不到的作用。Mll2缺失减少了MLL-AF9白血病的存活,并且在这种情况下Mll1缺失加剧了这种作用。这些数据支持以MLL2本身为目标的治疗策略。
原文出处:
Yufei Chen,Tobias Neff,Yoo Lee ,et al.MLL2, Not MLL1, Plays a Major Role in Sustaining MLL-Rearranged Acute Myeloid Leukemia.[J].Cancer Cell 31, 755–770 June 12, 2017;DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2017.05.002
作者:MedSci
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