Cancer Res：李枫/吕雪梅合作组揭示组蛋白去甲基化酶KDM4B在肿瘤细胞中高表达的致病分子机理

2018-12-01 BioArt BioArt

组蛋白去甲基化酶KDM4B肿瘤细胞高表达致病分子机理

高等生物基因组中存在一类可以“跳跃”的重复序列，在漫长的历史演变中扩增或者改变位置，对于基因组的进化起到了重要的作用，这种序列称为转座子(transposons)。其中有一类RNA 转座子，又称为逆转录转座子(retrotransposons) ， 是以 RNA 为媒介进行转座的，其复制方式通常被形容为“复制-粘贴”模式，即首先通过转录合成 RNA 中间体，再以该 RNA 为模板逆转录合成 DNA

高等生物基因组中存在一类可以“跳跃”的重复序列，在漫长的历史演变中扩增或者改变位置，对于基因组的进化起到了重要的作用，这种序列称为转座子(transposons)。其中有一类RNA 转座子，又称为逆转录转座子(retrotransposons) ， 是以 RNA 为媒介进行转座的，其复制方式通常被形容为“复制-粘贴”模式，即首先通过转录合成 RNA 中间体，再以该 RNA 为模板逆转录合成 DNA 整合入基因组其他位置。近年的研究表明，逆转录转座子在肿瘤组织中拷贝数增加，而且更活跃，但是其调控机制和生物学功能还不是很清楚。

近日，武汉大学李枫课题组和中国科学院北京基因组研究所的吕雪梅课题组联合在Cancer Research在线发表题为Histone demethylase KDM4B promotes DNA damage by activating long interspersed nuclear element-1的研究成果，该研究首次揭示了组蛋白去甲基化酶对逆转录转座子的调控，并与基因组不稳定联系起来，从全新的角度解释了KDM4B在肿瘤细胞中高表达的致病分子机理。

组蛋白去甲基化酶KDM4B能催化H3K9me3的去甲基化反应， 通过系统性的分析H3K9me3在全基因组元件中的分布，结果显示很大部分富集在逆转座子LINE-1 (long interspersed nuclear element-1)元件，而受KDM4B调控的H3K9me3主要分布在进化上年轻的活跃LINE-1上。进一步研究发现，过表达KDM4B通过对H3K9me3的去甲基化会导致LINE-1拷贝数、转座活性和DNA损伤程度增加。有趣的是，KDM4B抑制剂的使用抑制了LINE-1介导的DNA损伤。该研究揭示了KDM4B在肿瘤中所扮演的新角色，并为肿瘤的预防和靶向治疗提供了线索。

据悉，武汉大学博士生向莹是论文的第一作者，李枫教授和吕雪梅研究员为共同通讯作者。

李枫现为武汉大学教授，一直专注于组蛋白甲基化和肿瘤的研究，近期成果包括组蛋白修饰H3K36me3调控DNA修复和基因组稳定性(Cell， 2013)、致癌病毒蛋白通过降解组蛋白去甲基化酶而激活超级增强子(Cancer Research，2018)以及组蛋白去甲基化酶通过激活LINE-1而产生DNA损伤(Cancer Research， 2018)。

吕雪梅现为中国科学院北京基因组研究员，长期致力于进化基因组学方面的研究。近年来在细胞群体水平上，利用群体遗传学、进化遗传学及系统生物学的研究方法，对细胞基因组DNA水平变异、表观遗传改变特点（Genome Research，2014和进化过程进行全面分析，探讨细胞群体多样性产生、突变积累的动态演化过程和规律及其组学基础（PNAS 2015、Ann Rev Genetics 2017、Mol Biol Evol 2017、eLife 2017等，发表论文40余篇。

原始出处：
Xiang Y1, Yan K2, Zheng Q1, et al.Histone demethylase KDM4B promotes DNA damage by activating long interspersed nuclear element-1.Cancer Res. 2018 Nov 20. pii: canres.1310.2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1310. [Epub ahead of print]

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