Nature：糖尿病和肥胖共同的发病机制，竟然在下丘脑！靶点干预治疗显示有效

代谢性疾病，如肥胖和2型糖尿病的主要特征之一是胰岛素抵抗，即身体对胰岛素的反应减弱，导致无法有效调节血糖【1】。下丘脑是大脑中调节食欲、能量平衡和代谢的关键区域。特别是下丘脑的弓状核（ARC），它包含对调节能量平衡至关重要的神经元群体。在肥胖和2型糖尿病的发展过程中，这些神经元对胰岛素的反应减弱，导致代谢功能障碍。

尽管胰岛素抵抗在代谢性疾病中的作用已被广泛研究，但其在下丘脑中的确切机制仍不完全清楚。

近年来的研究表明，细胞外基质（ECM）的异常沉积和重塑，称为纤维化，与外周组织的胰岛素抵抗有关。在中枢神经系统，包括下丘脑，细胞外基质的重塑也与多种神经系统疾病相关。因此，研究下丘脑中细胞外基质的变化，可能揭示代谢性疾病新的病理机制，并为开发新的治疗方法提供线索【2】。

2024年9月18日，Cait A. Beddows 等研究学者在国际顶尖期刊 Nature 上发表了题为 Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease 的研究论文【3】。

• 研究显示，在肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病中，下丘脑弓状核区域的细胞外基质重塑，特别是形成所谓的神经纤维化；

• 进一步功能研究显示，这种神经纤维化会阻碍胰岛素的渗透，导致胰岛素抵抗和代谢功能障碍。

• 据此，研究者探讨了通过调节细胞外基质（使用小分子药物，如氟糖胺）来改善胰岛素敏感性和代谢健康的潜在策略。

• 这篇论文亦是高质量的临床科研模板：临床发现问题，动物实验验证机制和靶向干预解决问题。

主要研究内容和结果

🔷  ARC PNN的增强和重构：

• 研究发现，在代谢性疾病的发展过程中，尤其是肥胖和2型糖尿病，下丘脑弓状核（ARC）中的周围神经元网（PNN）会发生增强和重构。这种现象称为神经纤维变性（neurofibrotic），与传统的周围组织纤维变性类似。

• 胰岛素抵抗：研究证实，ARC中PNN的增强和重构与胰岛素抵抗有关。在高脂高糖（HFHS）饮食诱导的肥胖小鼠模型中，PNN的增加与胰岛素信号传导受损和代谢功能障碍有关。

• PNN的动态变化：通过使用一种创新的PNN追踪技术，研究者发现，在正常饮食的小鼠中，ARC的PNN具有较快的动态变化和更新速率。而在肥胖小鼠中，PNN的降解速度明显减慢。

🔷  破坏PNN改善代谢健康：

通过使用酶（如软骨素酶ABC）或小分子化合物破坏ARC中的PNN，可以改善肥胖小鼠的胰岛素进入大脑的能力，逆转神经元的胰岛素抵抗，并提高代谢健康。

🔷  神经纤维变性对胰岛素信号的影响：研究发现，神经纤维变性可能通过阻碍胰岛素进入ARC中的神经元，从而促进胰岛素抵抗。破坏PNN可以恢复胰岛素信号传导，改善胰岛素抵抗。

🔷  炎症与神经纤维变性：研究还发现，下丘脑炎症可能是驱动PNN重构的关键因素。通过抑制炎症反应，可以减少PNN的形成，改善代谢健康。

🔷  小分子药物的潜力：

研究者探索了使用小分子药物（如氟糖胺）来抑制PNN的形成，发现这种治疗可以减轻体重，减少脂肪组织，增加能量消耗，并改善胰岛素抵抗和血糖控制。

上述发现揭示了下丘脑中PNN在代谢性疾病中的重要作用，并为开发新的治疗代谢性疾病的策略提供了潜在的靶点。

图1. 肥胖诱导ARC的神经纤维变性

图2. 在ARC中减弱PNN转换速度导致神经纤维变性

图3. 解聚ARC中神经纤维变性可预防肥胖

图4. 肥胖状态下的神经纤维变性加剧ARC的胰岛素抵抗

图5. 经鼻给药神经纤维变性抑制剂促进代谢疾病缓解

编者按：

临床意义：

本研究揭示了下丘脑弓状核中细胞外基质的重构，特别是周围神经元网（PNN）的改变，在肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病发展中的关键作用。

这一发现为开发针对代谢性疾病的新疗法提供了潜在的靶点，尤其是在改善胰岛素敏感性和调节代谢健康方面。

科研启示：

这项研究也提供了极具价值的临床科研思路的模板。

1）针对患者的研究发现与疾病相关的异常（生物或影像）；

2）动物研究验证了这个异常的相关；

3）动物实验揭示生物机制；

4）靶向干预试验。

原文链接：

【1】Guglielmi, V. et al. Omental adipose tissue fibrosis and insulin resistance in severe obesity. Nutr. Diabetes 5, e175 (2015)..

【2】Kohnke, S. et al. Nutritional regulation of oligodendrocyte differentiation regulates perineuronal net remodeling in the median eminence. Cell Rep. 36, 109362 (2021).

【3】https://doi.org/10.1038/s41586-024-07922-y