Nat Commun：张霆/赵世民合作组首次揭示组蛋白同型半胱氨酸修饰在神经管畸形发生中的病理机制

2018-08-26 BioArt BioArt

首次揭示组蛋白同型半胱氨酸修饰神经管畸形病理机制

表观遗传异常导致疾病的研究方面，目前主要集中在DNA甲基化以及常见一些组蛋白修饰例如乙酰化、泛素化、甲基化等。然而关于一些少见的组蛋白修饰例如同型半胱氨酸修饰与疾病的发生机理研究相对研究较少。而神经管畸形（Neural tube defects， NTD）是研究这一营养代谢、表观遗传修饰的比较理想的疾病模型。

表观遗传异常导致疾病的研究方面，目前主要集中在DNA甲基化以及常见一些组蛋白修饰例如乙酰化、泛素化、甲基化等。然而关于一些少见的组蛋白修饰例如同型半胱氨酸修饰与疾病的发生机理研究相对研究较少。而神经管畸形（Neural tube defects， NTD）是研究这一营养代谢、表观遗传修饰的比较理想的疾病模型。

NTDs是由于神经管闭合失败或过早闭合引起的一种先天复杂畸形。我国新生儿中NTD 畸形率高达 0.1-0.5%，是排名前10的高发出生缺陷。同型半胱氨酸Hcy是体内叶酸的中间代谢产物，近年的一些研究提示Hcy的代谢异常与NTD的发生密切相关。流行病学研究发现怀孕期间母体高同型半胱氨酸血症与子女发生NTDs风险增加相关，而增补叶酸降低Hcy水平可以减少NTD的发病，但机制尚不明确。

近日，首都儿科研究所张霆课题组和复旦大学赵世民课题组合作在Nature Communications上在线发表题为Elevated H3K79 homocysteinylation causes abnormal gene expression during neural development and subsequent neural tube defects的研究成果。该研究首次报道了人胚胎脑组织中组蛋白同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）修饰的存在，证明组蛋白同型半胱氨酸修饰是由Hcy代谢物同型半胱氨酸硫代内酯（HTL）直接修饰组蛋白的结果，并证明了这种修饰由细胞内Hcy/HTL水平所调控，提示了Hcy代谢与组蛋白修饰的直接相关。这项研究第一次揭示了组蛋白Hcy修饰与人类疾病的关联性。

在最新的这项研究中，研究发现高同型半胱氨酸Hcy可通过修饰组蛋白参与NTD的发生。研究者首次发现一个关键组蛋白同型半胱氨酸修饰位点-H3K79同型半胱氨酸修饰（H3K79Hcy）。H3K79Hcy水平受细胞内Hcy/HTL调控，并下调神经管闭合（NTC）相关基因的表达，导致NTD的发生。

研究人员利用质谱技术，发现并证明人胚胎脑组织组蛋白上存在39个组蛋白同型半胱氨酸修饰位点。大多数已鉴定的组蛋白同型半胱氨酸位点是已被证明受到其他类型修饰的位点，包括H3K27、H3K36和H3K79等，它们的修饰对于染色质结构和功能都非常重要。

其后的研究表明组蛋白同型半胱氨酸修饰是由Hcy代谢物HTL（同型半胱氨酸硫代内酯， homocysteine thiolactone）直接修饰组蛋白的结果，细胞内的Hcy和HTL水平影响组蛋白Hcy的修饰水平。进一步的研究证明组蛋白上的H3K79Hcy修饰在小鼠干细胞中也受细胞内Hcy和HTL水平的影响，并在HTL诱导的鸡胚NTD组织中明显升高，而且是随着HTL诱导鸡胚的发育进程而逐渐升高（正常情况下H3K79Hcy水平随鸡胚的发育逐渐下降）。提示异常表达的H3K79Hcy参与NTD的形成。

进一步在小鼠胚胎干细胞中的研究表明高H3K79Hcy下调NTC相关基因Cecr2、Smarca4 和 Dnmt3b的表达。且在人类样本中的研究也表明H3K79Hcy在高Hcy的NTD中高表达并且伴随Cecr2、Smarca4 和 Dnmt3b低表达。研究的结果提示，高水平的Hcy通过上调组蛋白H3K79Hcy修饰水平，导致NTC相关基因的异常表达，促进NTD的发生。

该研究首次在人类样本中证实组蛋白同型半胱氨酸修饰的存在，并发现了调控NTD相关基因表达的关键修饰位点H3K79Hcy。这项研究表明，在胚胎发育早期的营养失衡和代谢紊乱，可以通过细胞内的组蛋白同型半胱氨酸修饰路径导致组蛋白上的Hcy修饰升高，继而导致疾病的相关基因表达异常，从而产生早期发育中的疾病表型。研究结果对孕期合理补充叶酸提供了新的理论依据。此外，在其他疾病中也发现有同型半胱氨酸异常血症，因此这一研究发现对于探索营养代谢的改变及环境因素作用下的组蛋白异常Hcy修饰，改变疾病相关基因的表达，导致相关疾病的发生发展，提供了一条新的研究思路。

据悉，首都儿科研究所张勤副教授及其课题组白宝玲及复旦大学博士梅馨予为共同第一作者，首都儿科研究所张霆研究员和复旦大学生科院赵世民教授为本文的共同通讯作者.

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作者：BioArt



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