读书报告 | 皮质类固醇和癌症免疫疗法

导读

尽管癌症治疗发生了革命性的变化，但免疫疗法会导致免疫系统失调，导致免疫介导的不良事件。这些常见的潜在危险的毒性通常用皮质类固醇治疗，皮质类固醇是肿瘤学中最常用的药物之一，用于广泛的癌症和非癌症适应症。虽然类固醇发挥多种机制来降低免疫活性，但免疫疗法，如免疫检查点抑制剂（ICIs），旨在增强免疫系统固有的抗肿瘤活性。由于ICIs需要完整和强大的免疫反应，类固醇的免疫抑制特性导致人们普遍担心它们可能会干扰抗肿瘤反应。然而，现有的关于全身类固醇对免疫治疗疗效影响的数据仍存在一定的矛盾和不清楚。为了告知临床决策和改善结果，我们回顾了类固醇对抗肿瘤免疫的影响，在特殊人群和环境中对ICIs疗效影响的最新知识进展，相关预防措施，以及保留类固醇的治疗方法。

背景：

在过去的十年中，免疫疗法的发展已经改变了癌症治疗。免疫检查点抑制剂（ICI）不是直接杀死癌细胞，而是通过靶向免疫细胞激活受阻的抗肿瘤免疫反应。这主要是通过药理学上消除T细胞激活的抑制信号和恢复针对癌细胞的细胞毒性免疫效应功能来实现的。ICIs包括阻断程序性死亡-1/配体-1（PD-1/PD-L1）、CTL抗原-4（CTLA-4）和淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）的抗体。ICIs被批准用于近20种不同的癌症，通常会导致持久的反应。

尽管ICIs改善了以前无法治疗的恶性肿瘤的抗肿瘤结果，但有时严重的不良反应限制了ICIs的益处。免疫检查点在生理状态下维持免疫耐受，它们的阻断会导致自身反应性T细胞活化。因此，免疫检查点阻断会引发自身免疫表现，称为免疫相关不良事件（irAEs）就不足为奇了。临床上，irAEs最常影响与外界环境有上皮界面的器官（如皮肤、胃肠道、肺）。然而，irAEs可以涉及任何组织，包括心脏、大脑和骨髓。在接受抗CTLA-4抗体治疗的患者中，多达90%发生任何级别的事件，70%接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者发生任何级别的事件，其中更严重的事件分别发生在约30%和15%。虽然总体模式和发病率已很好地了解，但在个体患者水平上，irAEs的类型和时间呈现高度个体化特点。

irAEs的一般机制是解除自我耐受机制，但irAEs具体病理生理学仍然是一个有待深入研究的课题。irAEs相关机制还包括刺激组织内的免疫细胞、对宿主和肿瘤组织之间共享抗原的免疫激活、免疫耐受细胞的消耗、预先存在的亚临床自身免疫以及环境触发（如病毒感染）等假说。多种假说之间并不相互排斥。研究表明，微生物组的组成也可能在irAEs中发挥作用。

虽然irAEs在早期发现并得到适当治疗时是可逆的，但它们可能加重病情、导致停止治疗甚至患者死亡。虽然中止ICIs治疗在某些情况下可以缓解症状，但ICIs的长半衰期提示单独停止ICIs治疗不太可能阻止异常淋巴细胞活化。因此，使用全身皮质类固醇（糖皮质激素）进行免疫抑制已成为严重和持久性irAEs的一线治疗。都是，内分泌irAEs是例外，通常用激素替代治疗。

irAEs的治疗方法主要取决于受累器官和不良事件的严重程度等级。一般来说，对于2级以及以上的irAEs而言，除暂时性或永久性停用ICIs治疗外，类固醇是治疗中重度irAEs的主要药物，其他免疫调节剂（抗TNF、利妥昔单抗、霉酚酸盐等）保留用于二线治疗。

虽然类固醇可以成功治疗irAEs，但必须仔细考虑其相关的免疫抑制和对治疗疗效的影响。此外，癌症患者经常因其他癌症和非癌症适应症而接受类固醇治疗。全身性类固醇对免疫治疗疗效的影响仍然是一个复杂的课题。

激素与肿瘤

高剂量糖皮质激素（以下简称“糖皮质激素”或“类固醇”）在肿瘤学中通常用于癌症相关症状、治疗相关不良事件、抗癌作用（主要在血液学中）、肿瘤急症和潜在的共病（例如，自身免疫性疾病）。由于其淋巴溶解和免疫抑制特性，类固醇是自身免疫介导的免疫治疗毒性的主要治疗方法。然而，由于担心糖皮质激素抑制免疫介导的肿瘤消退，ICIs临床试验不纳入糖皮质激素治疗患者。在姑息治疗中，中高剂量的类固醇用于癌症相关症状，包括疲劳、呼吸困难、骨转移引起的疼痛或脑转移引起的脑水肿。皮质类固醇在癌症患者中的广泛使用，加上免疫治疗的日益应用，突出了理解它们之间关系的重要性。

类固醇作用机制

皮质类固醇通过降低许多促炎基因的表达来发挥抗炎作用，包括编码细胞因子、前列腺素和类二十烷素的基因。类固醇通过损害IL-2介导的效应T细胞激活和增加调节性T细胞而导致免疫抑制。类固醇还促进巨噬细胞极化并改变微生物群、影响肿瘤抗原释放、淋巴细胞转运和免疫介导的肿瘤杀伤。因此，在许多方面，ICIs和皮质类固醇产生直接的拮抗作用。

临床前研究为皮质类固醇干扰免疫应答提供了证据。一项抗PD-1反应小鼠模型的研究表明，PD-1阻断剂增强了新抗原特异性CD8+T细胞反应，导致肿瘤消退。若同时使用免疫治疗和类固醇，记忆CD8+T细胞减少，抗肿瘤反应减弱。其他临床前模型显示，在单独给予类固醇或联合PD-1抗体治疗的小鼠中，循环CD4+T和CD8+ T细胞均减少，肿瘤生长增加，从而降低了治疗效果。有趣的是，这种效应在中枢神经系统肿瘤中未见，而中枢神经系统肿瘤是已知的免疫豁免区。类固醇也可能通过增强T细胞上PD-1的表达而损害免疫治疗功能（Clin Cancer Res.2023 Jan 17;CCR-22-3181.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3181）。

背景

肿瘤治疗进入免疫治疗时代，同时也伴随着irAE的增多。

发生irAE机制：共享抗原，免疫耐受细胞的耗尽，预先存在的亚临床自身免疫以及环境触发因素如病毒感染、微生物组组成等等还需深入研究。

全身性糖皮质激素的治疗已成为严重和长期irAE的一线治疗方法，全身类固醇对免疫治疗疗效的影响仍需进一步探索。

类固醇的作用机制

类固醇在肿瘤中的应用

荟萃分析认为在ICI启动24小时内应用类固醇（>10毫克）治疗癌症相关的姑息症状的患者预后差于<10mg的患者。

接受类固醇治疗的患者更有可能有较高的疾病负荷、远处扩散、较差的ECOG评分和其他不良预后因素，另外免疫治疗持续时间可能更短等，较差的预后可能因上述原因所致，而不是类固醇破坏了免疫治疗的疗效。但多数文献未分析类固醇应用的具体情况。

目前考虑类固醇的早期应用及剂量的增加可能会降低获益的可能性，尽量避免早期高剂量激素的应用，当然还需要更多的研究来证实。

对ICI+化疗联合或不联合地塞米松预防用药的研究进行了荟萃分析，其中12项试验纳入了7155例患者，在包括地塞米松的治疗组中，生存率和结局都有所改善，含有地塞米松的方案中可能使用了更强（潜在毒性更大）的化疗方案，从而混淆了结果。 

指南推荐地塞米松作为联合ICI和化疗方案患者恶心和呕吐的一线预防药物。由于数据的缺乏，一些研究人员支持类固醇最小化的方法。

类固醇在需治疗非姑息性适应症，如自身免疫性疾病和过敏反应预防的患者中，没有观察到更差的预后。

类固醇与irAE

ICI导致irAE与疗效的关系：大多数证据认为无关，也有许多研究认为有关，特别是抗PD-(L)1的患者，发生irAE患者预后更好。

激素治疗irAE对疗效的影响：类固醇可能会减少ICI治疗的受益，尤其是在治疗早期和高剂量时。由于较好的预后可能掩盖了激素带来的不良影响，这种有害影响也可能很低。

CAR-T

CAR-T细胞治疗会导致严重的免疫介导的不良反应，特别是细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

使用短期、低剂量类固醇对CAR-T细胞不会导致负面的抗肿瘤影响，但这种相互作用的潜在机制仍未得到解答，应该探索针对毒性的替代类固醇的干预措施。

去激素治疗管理办法

临床允许情况下，在ICI开始前应避免或减少类固醇应用，适当采用不含类固醇的方法、延迟类固醇暴露时间，或短暂延迟ICI的应用等。

类固醇用于肿瘤症状管理，如恶病质或症状性脑转移，或姑息性适应症的应用等，如需进行ICI，可考虑其他的替代治疗方案。

irAE治疗中类固醇的替代品

类固醇治疗irAE对抗肿瘤疗效可能有轻微或重要影响，另外约20%的患者可能类固醇治疗失败。

针对特定细胞因子的单克隆抗体，如IL6、TNFa以及信号激酶如JAK和BTK，正在被研究作为irAEs潜在的治疗靶点。羟基氯喹是治疗ICI诱导的炎症性关节炎的一种有效且耐受性良好的类固醇替代品等。

还需要进一步的研究来确定它们的安全性和有效性。

总结