张国君教授：乳腺癌转化医学进展

编者按：转化医学作为连接基础医学研究与临床应用的桥梁，对于提升医疗服务水平和改善患者治疗结果具有不可替代的作用。在2024年7月举行的CACA整合乳腺癌大会上，北京大学肿瘤医院云南医院张国君教授为大家分享了乳腺癌转化医学进展，为医者们提供了丰富的科研信息及临床指导。

转化医学是一个我们长期讨论的话题，其定义最早见于1992年的《Science》杂志，随后在1996年的《Lancet》杂志中也有所阐述。转化医学的核心理念是'Bench-to-Bedside'，即从实验室到病床旁的转化过程。

尽管我国在生物医学转化方面还有待提高，根据梅奥中心的统计数据，公立医院的科技成果转化率大约在8%，不足10%。与国外相比，这一转化率相对较低。然而，值得肯定的是，自2015年以来，我国的转化率呈现逐年上升趋势，显示出积极的发展趋势。

精准检测

中国乳腺癌原发性样本肿瘤信号通路基因变异情况统计

由邵志敏、胡欣和黄薇教授领导的团队在《Nature Communications》发表研究，首次构建了中国最大的乳腺癌基因测序panel，分析了中国人群的基因突变特征。这项研究不仅为精准治疗提供了数据支持，其成果已在临床中成功应用，提高了治疗效果。同时，研究为CACA指南提供了科学依据，推动乳腺癌治疗个性化和精准化发展。

FUTURE研究分组详情

此外，由邵志敏、王中华教授领衔的研究团队开展的FUTURE研究，检测了500多个热点基因，将难治性、转移性三阴性乳腺癌（TNBC）分为四个亚型，并据此将患者分配到七个不同的治疗组别。其中，免疫治疗组（C组）在意向治疗人群中展现了较高的客观反应率，与特定基因表达特征，如Top2A和CD8的免疫组化评分密切相关。该研究为TNBC的精准治疗提供了新视角，其成果已被《中国抗癌协会（CACA）指南》采纳，成为三阴性乳腺癌精准治疗的推荐方案之一。

研究结果显示内分泌治疗和内分泌联合化疗在IDFS方面没有显著差异

而回顾过往，21基因检测技术可谓是转化医学领域的突破，其首次发表于《The New England Journal of Medicine》（NEJM），并被CACA指南采纳。这项检测对早期乳腺癌患者，尤其是HR+、HER2-、无腋窝淋巴结转移且复发风险评分（RS）在11至25分的患者，提供了重要的治疗决策信息。根据CACA指南，这类患者采用单一内分泌治疗与内分泌联合化疗效果相当，为避免不必要的化疗提供了科学依据，优化了治疗并减轻了患者负担。

70基因检测，是一项同样于《NEJM》上发表的先进分子诊断技术，也已被纳入临床指南。尽管不同医疗机构的应用情况各异，但这项技术已被普遍认可。它可以准确预测乳腺癌复发风险，识别低风险患者。经过长期随访，70基因检测证明了其在辅助临床医生制定术后治疗决策中的强大甄别能力。

PIK3CA和TP53基因突变状态在肿瘤组织和ctDNA中的分布情况

徐兵河院士团队在《Journal of Clinical Oncology》上发表了吡咯替尼I期临床研究的成果。研究发现ctDNA检测技术可通过检测PIK3CA和TP53基因突变（p=0.013）预测吡咯替尼的疗效，且比传统的肿瘤组织基因检测提供更精准的预测。

在乳腺癌精准诊疗这个领域，云南省肿瘤医院亦做出了一定的贡献，我们专注于研究肿瘤组织中的三级淋巴结构（TLS）。TLS在预测乳腺癌对治疗的反应以及耐药性方面起着至关重要的作用。

外科治疗

转化医学在外科治疗中，尤其是在手术切缘和淋巴结转移的评估上，也扮演着关键的角色。

田捷院士团队在这一领域取得了显著进展，开发了结合靶向纤连蛋白和MMP-9激活的特性的CREKA-GK8-QC探针，该探针能在近红外第一窗口下进行荧光成像，有效识别原位乳腺癌和肺部微转移。这项技术的应用有助于精确引导手术，确保肿瘤的彻底切除，减少肿瘤床的残留病变，从而提升患者的生存率。

在此基础上，云南省肿瘤医院团队进一步探索并取得了显著进展。我们开发了一种多共振纳米探针，利用近红外二区的荧光成像技术，这一技术能够更深入地穿透生物组织，从而准确地鉴定乳腺癌保乳手术中的缺损区域。与近红外一区相比，近红外二区的波长更长，能够提供更优异的成像深度和分辨率。

此外，我们的纳米探针还具备诱导铁死亡的能力，这是一种新型的细胞死亡机制，可能为癌症治疗提供了新的策略。同时，我们还采用了稀土纳米材料来提高前哨淋巴结活检的灵敏度，实验结果显示，检测准确率可以高达90%以上。

药物治疗

IMpassion130研究是一个重要的里程碑，证实了紫杉醇联合免疫治疗能显著延长患者的PFS和OS，但其后续的IMpassion131研究却未能复制这一成功。在此背景下，刘芝华、马飞及张泽民教授研究团队进一步研究发现，紫杉醇可能通过选择性减少抗肿瘤免疫细胞数量，并增加免疫抑制性巨噬细胞的数量，从而影响治疗效果。这为IMpassion130的成功和IMpassion131的失败提供了可能的解释。

FUTURE-C-Plus Ⅱ期临床试验的疗效数据

邵志敏教授团队在乳腺癌复旦分型研究方面的贡献已经广为人知，其成果在学术界和临床实践中产生了深远的影响。在此基础上，他们进一步开展FUTURE-C-Plus Ⅱ期临床试验采用了白蛋白紫杉醇、卡瑞利珠单抗和法米替尼的联合治疗方案。在此项研究中观察到的客观反应率（ORR)高达84%，特别是对于肿瘤组织中CD8+ T细胞占比超过20%的患者，实现了完全的客观缓解。

不同DNA修复机制在维持细胞存活或细胞死亡方面作用

BRCA1/BRCA2基因携带者使用奥拉帕利治疗的有效性基于对这些基因突变细胞在DNA修复，特别是同源重组修复（HRR）途径上的缺陷的理解。基础研究显示，奥拉帕利作为PARP抑制剂，能选择性抑制PARP途径，阻断DNA损伤修复，导致携带BRCA突变的肿瘤细胞死亡。临床研究证实，奥拉帕利对携带BRCA1/BRCA2突变的乳腺癌患者能显著延长无病生存期（DFS）和提高总生存期（OS）。

肿瘤放疗

卞修武院士团队在肿瘤放疗领域取得了创新性进展。他们开发了一种基于金属有机框架（MOF）的纳米药物，这种药物能够响应肿瘤微环境，实现双重放射增敏效果。MOF纳米药物的独特之处在于其能在肿瘤局部释放治疗性物质，提高放疗敏感性，同时减少对正常组织的伤害。

此外，这种纳米药物还能诱导肿瘤细胞发生铁死亡，为肿瘤治疗提供了一种新的策略。这些研究成果有望解决放疗中的耐受性和耐药性问题，提高放疗的疗效。

云南省肿瘤医院团队也构建了新型多功能的自组装纳米探针（NP），它可以在第二近红外NPs的荧光影像引导准确区分良恶性乳腺组织，明确肿瘤切除范围，并增加放疗的增敏的功能。

总结

乳腺癌治疗的未来转化潜力集中在五个关键领域：创新生物标志物以精确识别患者亚群和预测反应；新药物分子的发现；分子分型指导个性化治疗；新型成像技术改善诊断和监测；以及开发免疫治疗、基因疗法等创新治疗方法。

科技创新是指南更新的核心，涉及多学科融合、高质量临床研究和医学知识的快速应用。中国在生物学技术、生物信息学和大数据的成果转化在国际上具有显著影响力，为全球乳腺癌治疗贡献了中国智慧。

尽管基础研究取得丰富成果，但实现从实验室到临床的转化仍需努力。随着科研实力和国际合作的加强，中国乳腺癌研究者的成果转化将更迅速，为患者带来希望。我们对乳腺癌治疗的未来充满期待。