Frontiers in Immunology: GWAS鉴定的变异对类风湿性关节炎抗TNF药物反应的验证：两个大型队列的荟萃分析
2021-11-12 MedSci原创 MedSci原创
该研究旨在验证28种GWAS鉴定的遗传变异与TNF抑制剂(TNFi)反应的关联。
目的：该研究旨在验证28种GWAS鉴定的遗传变异与TNF抑制剂(TNFi)反应的关联，发现队列中包含1361名在常规护理中监测并通过REPAIR联盟和DANBIO注册确定的类风湿性关节炎(RA)患者。
方法：研究者对选定的标志物进行基因分型，并根据疾病活动性评分28 (ΔDAS28)的变化评估它们与治疗6个月后对TNFi反应的关联性。接下来，研究者通过对DREAM队列的数据进行荟萃分析，该队列包括706名接受TNFi治疗的RA患者。
结果：对包括2067名RA患者在内的发现队列和DREAM注册表的荟萃分析显示，LINC02549rs7767069 SNP与DAS28的较低改善之间存在整体关联，在多次测试校正后仍具有显著差异（每个等位基因 ORMeta=0.83，PMeta=0.000077；PHet =0.61）。此外，研究者发现 LRRC55rs717117G等位基因的每个副本都与类风湿因子(RF)阳性患者的DAS28的较低改善显著相关（每个等位基因ORMeta=0.67，P=0.00058；PHet=0.06），而在RF阴性受试者中检测到相反到不显著的影响（每个等位基因ORMeta=1.38，P=0.10；PHet=0.45；PInteraction=0.00028）。有趣的是，虽然已识别的关联在多次测试校正后不复存在，但荟萃分析还显示MAFBrs6071980和CNTN5rs1813443 SNPs的整体和RF特异性的与DAS28变化减少的关联（每个等位基因ORMeta_rs6071980 = 0.85，P = 0.0059；PHet=0.63和 ORMeta_rs1813443_RF+=0.81，P=0.0059；PHet=0.69和ORMeta_rs1813443_RF-=1.00，P=0.99；PHet=0.12；PInteraction=0.032）。
从机制上讲，研究者发现携带LINC02549rs7767069T等位基因受试者的 CD45RO+CD45RA+ T细胞数量显著增加（P=0.000025），而LINC02549rs7767069T/T基因型携带者的血清中可溶性清道夫CD5和CD6水平显著增加（P=0.00037和P=0.00041）。此外，LRRC55rs717117G等位基因的携带者在用伯氏疏螺旋体和大肠杆菌刺激PBMC后IL6的产生减少（P=0.00046 和P=0.00044），这表明该标记物的IL6介导的抗炎作用降低，从而恶化对TNFi的反应。
总之，该研究证实了LINC02549和LRRC55基因座对确定RA患者对TNFi反应的影响，并表明MAFB和CNTN5基因座的微弱作用需要进一步研究。
出处：
Front. Immunol., 27 October 2021 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.672255
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