NEJM：降低肝癌风险31%！“神药”阿司匹林再发威！

记得当初上药化课时，老师曾讲到阿司匹林，如果放到现在的研发流程里，可能前几轮就被筛掉了，因为它的作用实在是太多了。

从解热镇痛消炎，到抗凝血、预防心血管疾病，再到预防各种癌症……

近日，哈佛大学的Tracey Simon等人分析了50275名瑞典慢性病毒性肝炎患者数据发现，低剂量阿司匹林可大幅降低发生肝癌和肝病相关死亡的风险。相关内容发表在《新英格兰医学杂志》上。

文章发表于《新英格兰医学杂志》

一分钟了解主要研究结果

在排除了同时患有艾滋病或已经得了肝癌的患者后，研究一共纳入了13276乙肝患者和36999丙肝患者，平均年龄42.7岁，33.8%为女性，7955人患有冠心病，12358人至少有1种心血管风险因素（糖尿病、血脂异常、肥胖和高血压）。

其中14205人服用阿司匹林，每日剂量为75mg或160mg，都持续服用了至少90天。在中位7.9年的随访中，1612人被诊断为肝癌，5017人因肝脏相关的原因死亡。

数据发现，阿司匹林服用者10年累计的肝癌发生率为4.0%，而非阿司匹林服用者为8.3%，差异十分明显。在排除其他肝癌风险因素影响后，阿司匹林服用者的肝癌风险比非阿司匹林服用者大幅降低了31%。

两组10年累计肝癌发生率

相似的，阿司匹林服用者的10年累计肝脏相关死亡率为11.0%，而非阿司匹林服用者为17.9%。阿司匹林服用者肝脏相关死亡风险比非阿司匹林服用者降低了27%。

持续使用时间也跟肝癌风险密切相关。相比仅服用3~12个月阿司匹林的患者，服用3~5年和5年以上阿司匹林与肝癌风险降低34%和43%相关。在随访期间停用阿司匹林者，肝癌风险和肝脏相关死亡风险比持续服用者高了22%和31%。

阿司匹林服用时间对肝癌及肝脏相关死亡风险的影响

临床前证据也支持阿司匹林的抗炎作用有助于预防肝病和肝细胞癌的发生发展，而在肝星状细胞（与肝纤维化有关）和炎性癌症中，促炎性的环氧合酶2（COX-2）会过度表达。

当然，研究有其局限——仅限于病毒性肝炎白人患者，缺乏吸烟、丙肝病毒根除或乙肝病毒DNA水平、肝纤维化分期、肝癌筛查、黄曲霉素暴露等潜在相关信息。

西奈山伊坎医学院Augusto Villanueva Rodriguez博士则表示：“这项研究带来了好消息，因为目前没有已批准的药物可以预防病毒性肝炎患者发生肝癌，并呼吁是时候进行随机临床试验，来检验阿司匹林用于肝癌一级预防的益处了。”

对于一些有阿司匹林适应证（卒中、急性心梗等）的乙肝患者，不妨向他们讲解一下阿司匹林降低肝癌风险的潜力。尤其是它还有简单、廉价等优点加成，可能为包括肝病、肿瘤学在内的初级保健临床医生和专家，带来实践上的变革。

阿司匹林还有哪些抗癌“战绩”？

目前除了肝癌，在乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肺癌、卵巢癌和脑瘤等多种恶性肿瘤方面，阿司匹林都已积累了一定证据。

1. 改善胆道癌患者生存期

2019年10月，一项由美国马里兰罗克韦尔国家癌症中心发表在《JAMA Oncology》的研究显示，阿司匹林可以改善胆道恶性肿瘤患者的生存期。

研究人员通过英国电子病历数据库，纳入了2934例胆道癌（包括胆囊癌、胆管癌、壶腹癌和重叠病变）患者。在10年随访期间，2415例死亡（82％），256名(9%)患者在基线时使用阿司匹林，349名(12%)患者在诊断后开始使用阿司匹林，96%的阿司匹林使用者给予75mg剂量。

阿司匹林的使用显著降低胆囊癌(HR 0.63; 95% CI 0.48-0.83)、胆管癌(HR 0.71; 95%CI 0.60-0.85)、壶腹癌(HR 0.44; 95% CI 0.26-0.76)、重叠病变(HR 0.68; 95%CI 0.50- 0.92)患者的死亡风险。

而在诊断前未使用过阿司匹林的患者中，这一生存获益更加明显。该研究提供了非常有希望的结果，但缺乏关于癌症分期和接受化疗方案的数据，还需要在其他患者，尤其是临床随机试验中验证。

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2. 降低乳腺癌风险

2019年4月，来自美国哥伦比亚大学的研究者对常规非甾体类抗炎药（NSAIDs）应用与有乳腺癌家族史女性的乳腺癌风险进行了大型队列研究，包括5606名女性的前瞻性队列，以及8223名女性的回顾性+前瞻性联合队列。

受试女性根据是否常规应用阿司匹林、COX-2抑制剂等被分为不同小组，应用对乙酰氨基酚的女性被当做对照组。常规用药标准为确诊乳腺癌之前，每周至少用药2次，用药≥1个月。

最终观察到139例乳腺癌发生，前瞻性队列中，常规应用阿司匹林与乳腺癌风险降低39%有关（HR 0.61; 95%CI 0.33–1.14），联合队列中的这一风险降低37%（HR 0.63; 95%CI 0.57–0.71）。

BRCA1携带者中，常规应用阿司匹林与乳腺癌风险降低27%有关（HRc 0.73, 95%CI 0.49-1.09）；BRCA2携带者中，常规应用阿司匹林或COX-2抑制剂与乳腺癌风险降低20%有关（HRc 0.80, 95%CI 0.53-1.21）。

文章指出，NSAIDs可能通过调节细胞增殖和凋亡，特别是通过抑制COX以抑制内源性前列腺素生成，来阻碍肿瘤生长。对于雌激素受体阳性乳腺癌，NSAIDs可通过抑制芳香化酶来阻碍疾病进展。

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3. 改善诊断后卵巢癌生存

来自夏威夷大学和Moffitt肿瘤中心的研究人员利用护士健康研究，收集了1143名已确诊为卵巢癌的女性数据。从研究启动当年算起，这些女性每2年需完成1次关于药物使用（包括阿司匹林）、疾病结局（包括卵巢癌）等问卷调查。

研究结果于2018年7月发表在《The Lancet Oncology》，显示确诊后服用阿司匹林可显著提高患者生存状况（HR 0.68）。较好的服用方法包括每周1-5片（HR 0.69），和每周2-5天（HR 0.59）。

这一研究提出了一个假说，尚需后续前瞻性研究的验证，并探寻相关的机制，不同分子亚型的患者获益是否有差异，不同剂量、使用时机的差异。

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“神药”虽好，可不要乱吃哦

需要指出的是，在服用阿司匹林来防癌之前，还得看看它会带来多大的风险，比如最常见的——消化道出血。

其诱发机制中，阿司匹林主要通过抑制能保护胃黏膜的前列腺素生成、减少胃黏膜的血流量、血管内炎症介质增多等多种机制，造成胃黏膜的屏障保护功能遭到破坏，而导致胃部出现溃疡、出血。

目前关于阿司匹林防癌指南，2016年美国预防服务工作组（USPSTF）推荐10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50～69岁人群，考虑服用阿司匹林来预防心血管病和结直肠癌（一级预防）。此外，2017年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议早期结直肠癌根治术后服用低剂量阿司匹林预防复发（二级预防）。

总而言之，虽然已有大量研究表明阿司匹林有助于癌症预防，但其距离广泛应用尚为时过早，仍需要进一步的研究来评估其潜在风险。

原始出处：

Tracey G. Simon, Ann-Sofi Duberg, Soo Aleman, et.al. Association of Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality. NEJM March 12, 2020

Jackson, S.S., et al., Association Between Aspirin Use and Biliary Tract Cancer Survival. JAMA Oncol, 2019.

Kehm et al. Regular use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and breast cancer risk for women at familial or genetic risk: a cohort study. Breast Cancer Research (2019) 21:52

Melissa A Merritt, Megan S Rice, Mollie E Barnard, et al. Pre-diagnosis and post-diagnosis use of common analgesics and ovarian cancer prognosis (NHS/NHSII): a cohort study. Lancet Oncol.