J diabetes：一种新兴的T1D治疗策略:靶向胰腺β细胞中的PI3K/Akt信号通路以增强其存活和功能

02. 小鼠模型提供了PI3K/AKT信号通路调节β细胞质量和功能的证据

①CA-Akt小鼠模型

在β细胞中，表达组成性活性形式的Akt1（CA-Akt）使β细胞大小和总胰岛质量显著增加，从而改善了葡萄糖耐量。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病中的保护作用较明显。

②CA-EGFR小鼠模型

过表达组成性活性表皮生长因子受体（CA-EGFR），使小鼠β细胞增殖率增加，改善了糖耐量，并显著抑制STZ诱导的β细胞凋亡。此外，从CA-EGFR过表达动物中分离出的胰岛对促炎细胞因子（IL-1β，TNF-α和IFNγ）的细胞毒性作用具有抗性，这些因子是T1D中β细胞破坏的主要原因。具体机制可能是CA-EGFR抑制了Bcl-2相互作用介质（BIM）。

③小鼠模型

过表达caspase-3生成的RasGAP N末端片段，简称片段N。研究表明，在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，β细胞特异性表达片段N的小鼠与对照组相比，前者的高血糖和糖尿病进展较慢。进一步，胰岛研究表明，与对照组相比，片段N表达与凋亡β细胞数量的减少有关，这种抗凋亡作用可能是增强Ras的活性而产生的，而Ras又激活了PI3K/Akt信号传导。

④PTEN缺失小鼠模型

与上述观察结果一致，β细胞中PI3K/Akt途径的关键负调节因子PTEN的缺失也被证明可以预防STZ诱导的糖尿病。使用小鼠β细胞系β-TC-6的体外研究表明，PTEN缺失使细胞凋亡减少并部分逆转了Akt抑制。

总的来说，以上几种模型提供了令人信服的证据，表明β细胞中PI3K/Akt通路的激活有可能积极调节β细胞功能以延缓糖尿病的发展。

03. PI3K/AKT信号通路的调节因子是潜在的治疗方法

PI3K/Akt信号通路的调节因子大致可分为三类，分别是蛋白质和肽类，植物提取物和miRNA，根据相关研究，总结各因子的作用如下：

表1  蛋白质和肽类调节因子

表2  植物提取物调节因子

表3  miRNA调节因子

04. PI3K/AKT信号通路的调节在治疗T2D和胰岛移植方面的应用

除了T1D，还有T2D，虽然二者病因不同，但它们最终都会导致β细胞质量和功能的下降（图二）。在T1D中，β细胞丢失是由持续数月/数年的自身免疫破坏过程介导的，β细胞质量减少80%至90%。在T2D中，由于β细胞响应胰岛素抵抗而经历代偿性扩增，从而导致β细胞衰竭和死亡。此外，T2D的全基因组关联研究表明，大多数基因是β细胞质量和/或功能的调节因子。

此外，在胰岛制备期间和胰岛移植后保存β细胞质量至关重要，并且是患者广泛应用的主要临床障碍。因此，保留功能性β细胞质量的方法为T1D和T2D提供了治疗思路。表4总结了现有的一部分研究所推定的潜在治疗药物。

图2  T1D和T2D的发病机制

表4 PI3K/Akt通路的调节因子作为T2D的推定治疗方法

05. 结论

综上，PI3K/Akt通路是很有前途的糖尿病治疗靶点之一，不仅在T1D中至关重要，而且在T2D中也相当重要。PI3K/Akt信号通路的调节可以支持疲惫的β细胞以缓解高血糖和胰岛素抵抗。同时，在β细胞中增强PI3K/Akt信号的治疗也可以扩展到胰岛移植，以抵消在整个分离和递送过程中发生的大量β细胞死亡，然后在移植后对抗异体和自身免疫破坏。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1753-0407.13252