Movement disorders：葡萄糖苷酶变体携带者和家族性帕金森病的性别频率差异
2022-08-29 Freeman MedSci原创
GBA PD总体上存在的男性性别优势在GBA变异的严重程度上并不一致，
帕金森病（PD）的发病率存在着持续的性别差异，男性的发病率是其1.4倍。与性别有关的频率差异还没有得到很好的理解，男性和女性之间的保护性和有害性因素的贡献也不尽相同。这些因素包括女性接触潜在的保护性内源性或外源性性激素的时间更长。有人推测，男性的非遗传风险因素的相对贡献比女性高，包括更多的接触职业环境毒素。差异也可能归因于特定性别的遗传因素。
图1： 论文封面图
然而，对全基因组关联研究（GWAS）数据的评估并没有发现男性和女性PD患者的常染色体显性位点的遗传性估计有差异，而且关于女性PD患者的家族史是否增加的数据是相互矛盾的。
与性别有关的疾病频率的差异发生在一些，但不是所有遗传形式的PD中，这可能不仅取决于基因，而且还取决于特定的变体。然而，不同研究的证据并不一致，包括不同的元分析。例如，与LRRK2 G2019S变体（LRRK2 PD）相关的PD的男/女比例一直接近50:50。一项具有里程碑意义的荟萃分析评估了携带LRRK2变异体的男性和女性，并按G2019和G2385变异体分别进行了评估，结果显示，两性患PD的几率相似，从而支持了LRRK2 PD的遗传负荷超过了性别特定的保护或有害因素这一假设。
一项研究LRRK2 PD性别差异的后续荟萃分析表明，携带LRRK2变异体的女性PD发病率较高，这归因于G2019S变异体，但不是G2385变异体。葡萄糖苷酶（GBA）变体（GBA PD）是导致PD的主要遗传因素，其在PD中的性别分布是有争议的。
尽管大多数显示男性占主导地位，或更平等的性别分布，但随后的荟萃分析表明，在北美和欧洲，GBA PD中女性的患病率较高，但在亚洲和大洋洲则没有。还有人认为，GBA PD的性别分布也可能因所研究的特定GBA变体而不同。
为了更好地了解对PD的遗传贡献的性别差异和遗传亚群之间的差异，Icahn School of Medicined的Roberto A. Ortega等人，评估了GBA变体和/或LRRK2 G2019S携带者的性别分布，以及由GBA PD、LRRK2 PD和没有遗传变体的PD组成的队列中潜在的基因相关的家族史性别差异。
他们评估了GBA PD的性别特异性频率的差异，包括GBA变体严重程度的子集、LRRK2 PD和特发性PD的阿什肯纳兹犹太人队列中的PD。
图2：论文结果图
他们发现：特发性PD（267/420名男性，63.6%）（P＜0.001）和GBA PD总体（64/107，59.8%）（P=0.042）都更可能是男性，而在LRRK2 PD（50/99，50.5%）和LRRK2/GBA PD（5/10，50%）中没有看到差异。
然而，在GBA PD原告中，严重变异携带者更可能是女性（15/19名女性，79.0%）（P = 0.005），而轻度变异携带者（44/70名男性，62.9%）（P = 0.039）和风险变异携带者（15/17名男性，88.2%）（P = 0.001）更可能是男性。
该研究表明，GBA PD总体上存在的男性性别优势在GBA变异的严重程度上并不一致，而在严重的GBA变异携带者中存在着女性性别优势。因此，对PD的研究和试验设计应考虑性别上的差异，包括不同GBA变异的严重程度。
原文出处：
Ortega RA, Bressman SB, Raymond D, et al. Differences in Sex‐Specific Frequency of Glucocerebrosidase Variant Carriers and Familial Parkinsonism. _Movement Disorders_. Published online August 27, 2022:mds.29197. doi:[10.1002/mds.29197](https://doi.org/10.1002/mds.29197)
作者：Freeman
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