晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的维持治疗策略

2013-05-22 MedSci MedSci原创

   随着新药物的不断出现,晚期患者(尤其是某些经过选择人群)的近期疗效得到明显提高,无进展生存(PFS)期得以延长。那么,如何使这些结果转化为最终的生存益处?人们开始作出多种尝试来打破NSCLC治疗模式的常规。在病人完成初始化疗既定的周期数后,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,是观察等待病情进展再治疗还是继续治疗维持疗效??“维持治疗”的概念应运而生,并成为肺癌治疗中的新模式。一、

   随着新药物的不断出现,晚期患者(尤其是某些经过选择人群)的近期疗效得到明显提高,无进展生存(PFS)期得以延长。那么,如何使这些结果转化为最终的生存益处?人们开始作出多种尝试来打破NSCLC治疗模式的常规。在病人完成初始化疗既定的周期数后,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,是观察等待病情进展再治疗还是继续治疗维持疗效??“维持治疗”的概念应运而生,并成为肺癌治疗中的新模式。
一、维持治疗的基本原理
①Goldie和Coldman:提早应用无交叉耐药的化疗药物(诱导化疗阶段)能在出现耐药前杀灭更多癌细胞;
②Day模型:采用最有效的药物或者方案作为巩固治疗,使疗效达到最优化,理论上可能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状,且副作用相对较小,提示:细胞免疫治疗可从机体免疫环境入手完美解决这一问题。

二、继续维持还是换药维持?

  从维持治疗的起源来看,“继续维持”可能更符合维持治疗的本意,但也有劣势。这是因为在4~6个周期一线化疗之后,残余的肿瘤细胞大部分已是经过选择的“耐药克隆”,此时再用一线方案中的药物进行维持治疗,恐怕收效甚微。因此在许多学者眼中,维持治疗应该特指“换药维持治疗”。而多方面分析均提示,换药维持可能优于继续维持。
    换药维持治疗最为人所诟病的地方是——其是否仅是早二线治疗而已?与二线治疗的疗效是否相似?是否徒然增加了经济代价和不良反应?一项Ⅲ期临床试验,对一线吉西他滨+卡铂化疗结
束后未进展者,随机给予立即多西他赛治疗或病情进展后多西他赛二线治疗。结果显示,前者的PFS期显著延长(5.7个月对2.7个月,P=0.001),OS期有延长的趋势(12.3个月对9.7个月,P=0.853)。而若仅对实际上接受了多西他赛治疗者进行进一步分析的话,这种益处就消失了。这说明,若能对患者进行足够密切的随访,确保其在疾病进展时能接受二线治疗,那么换药维持治疗与二线治疗的效果其实是等同的。但事实上这是很难做到的。可见,维持治疗的优势恰恰在于避免了患者丧失二线治疗的机会。

  因此,对合适的患者进行维持治疗是合理的,并且换药维持可能优于继续维持治疗。
三、维持治疗药物

1、晚期非小细胞肺癌维持治疗常用化疗药物及表现:
①紫杉醇,3/4度毒副反应发生率较高;
②长春瑞滨,长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期、严重毒性反应较大;
③多西他赛,多西他赛维持治疗能延缓疾病进展但未显著延长总生存期,对患者生活质量改善不显著;
④健择,健择维持治疗缓解率较高,可显著延长病情恶化进展时间但总生存未达显著性,毒性反应轻微;
⑤SWOG0023,对于III期(3期)NSCLC同步放化疗维持治疗的SWOG0023来讲,(相对安慰剂组)吉非替尼用于3期NSCLC患者同步放化疗的维持治疗无明显毒副作用增加,但患者生存时间缩短。
2、用于晚期非小细胞肺癌维持治疗的靶向治疗
    靶向药物由于具有副反应小和服用方便等优点,在维持治疗的研究中更加引起人们的关注。目前主要药物有酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)和血管内皮生长因子抑制剂(如贝伐单抗和西妥昔单抗)。
四、维持治疗的临床选择
  维持治疗可能的益处主要是减轻症状、延长生存期;其负面影响主要包括过高的经济代价和额外的副作用。由此,若排除经济因素,假如患者体能状态(PS)良好、由肺癌引发的症状未得到控制,则更可能从维持治疗中获益;而对于PS评分较差者,额外的副作用可能会降低其生活质量,甚至影响生存。

1、PS评分

  3项吉西他滨维持治疗研究提示了PS的可能影响:2006年托马斯(Thomas)等报告
的吉西他滨+顺铂后的吉西他滨维持对比观察的Ⅲ期试验;2010年的吉西他滨+卡铂后吉西他滨维持对比最佳支持治疗的Ⅲ期试验;2010年的吉西他滨+顺
铂后吉西他滨维持对比厄洛替尼维持对比观察的三臂研究IFCT-GFPC 0502。其中,仅第2项研究的PFS是阴性结果,这可能与其PS评分较差者比
例偏高有关(两组分别为56%和58%)。不过PS对维持治疗的影响可能主要体现在细胞毒药物上,其对不良反应较轻的靶向药物维持治疗影响不大。

2、一线化疗疗效

  JMEN、SATURN研究都显示一线化疗后
疾病稳定(SD)者的维持治疗益处更大。而在IFCT-GFPC 0502研究中,继续维持治疗组却是一线治疗缓解者获益更大。这可能再次体现了换药、继
续维持治疗间的差异:前者因采用一线治疗外的药物进行维持,使一线疗效不甚理想的SD者得到进一步提高疗效的机会,而后者则使一线缓解者的疗效得到延续。
不过,是否一线化疗疗效与维持治疗的联系也存在药物的差别呢?这需要进一步证实。

3、化疗药物的选择:

    2011年NCCN指南推荐(2B类)培美曲塞维持治疗可用于非鳞癌患者继续维持治疗和换药维持治疗。临床试验显示与安慰剂相比,培美曲塞维持治疗可使生存期延长2.8个月,尤其是非鳞癌患者可使生存期延长5.2个月,所以在选择化疗药物维持时,对于非鳞癌患者,培美曲塞应为首选。

4、靶向药物的选择

    2011年NCCN指南推荐(2B类)在含铂两药方案一线化疗4-6
周期后,可以厄洛替尼换药维持治疗。临床试验显示与安慰剂相比,厄洛替尼维持治疗使生存期延长1个月(12.0个月与11.0个月),相对于静脉注射靶向
药物,厄洛替尼具有口服方便、副作用低、不需要住院等优点,所以临床上是否采用厄洛替尼维持要根据患者具体情况决定。由于厄洛替尼生存期延长优势不大,英
国国家卫生与临床优化研究所(NICE)今年6月发布指南称,不确定厄洛替尼在其昂贵费用下是否能给患者带来足够获益,故不推荐其用于维持治疗。关于厄洛
替尼维持治疗,我们期待更多的临床试验来验证。

    贝伐单抗和西妥昔单抗均作为NCCN推荐用于继续维持治疗,由于不是换药维持,一线要与化疗联合4-6周期,非常昂贵的费用、给药的不方便和不能忽视的非血液毒性等,虽然是1类推荐,在我国目前国情下可能只有极少数人能选择。在患者选择上贝伐单抗用于非鳞癌,西妥昔单抗适用于EGFR高表达患者。

   
有3项临床试验显示,与观察组或安慰剂组相比,吉非替尼维持治疗能延长无疾病进展生存期1.2-2.2个月,有一项研究发现腺癌患者生存期得到延长,我国
张力报道的另一项研究分析发现EGFR突变患者的无疾病进展生存期延长非常明显(16.6个月与2.7个月)。虽然试验无生存期获益,由于吉非替尼具有与
厄洛替尼同样的优点,并且费用相对更低,所以对于特殊人群,如腺癌、女性和不吸烟等EGFR突变高发人群,吉非替尼维持治疗可以作为一种选择。

作者:MedSci



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