J Immunol:发现囊性纤维化疾病新的治疗靶标

2013-05-06 Beyond 生物谷

近日,温哥华研究人员发现了导致囊性纤维化疾病(CF)患者肺损伤的炎症反应的细胞分子途径,抑制该分子通路或许可以减少炎症反应。这一发现提供了一个潜在的新药物靶标来治疗CF肺部疾病。 这项研究结果发表在最新一期的Journal of Immunology杂志上。在这项研究中,研究人员在实验室中将CF肺细胞与正常肺细胞暴露于细菌后,比较了两种细胞的免疫反应。在健康的细胞中,细胞接触细菌后引起细胞分泌特

近日,温哥华研究人员发现了导致囊性纤维化疾病(CF)患者肺损伤的炎症反应的细胞分子途径,抑制该分子通路或许可以减少炎症反应。这一发现提供了一个潜在的新药物靶标来治疗CF肺部疾病。

这项研究结果发表在最新一期的Journal of Immunology杂志上。在这项研究中,研究人员在实验室中将CF肺细胞与正常肺细胞暴露于细菌后,比较了两种细胞的免疫反应。在健康的细胞中,细胞接触细菌后引起细胞分泌特殊分子,吸引免疫细胞对抗感染。在CF肺细胞中,研究人员发现了一系列分子事件即未折叠蛋白反应(unfolded protein response),该反应活性大大提高。

结果导致CF肺细胞分泌更多的分子,吸引过量的免疫细胞,导致炎症反应过度增加。他们还发现,用特殊的化学物质处理CF细胞后,未折叠蛋白反应和细胞的免疫应答能恢复到正常水平。

CF是最常见的遗传性疾病,随着时间的推移,感染和炎症会慢慢损害肺部组织,并可能导致患者需要肺移植。目前,治疗肺部炎症的类固醇消炎药往往有显著的副作用。研究人员正计划用大量的肺细胞样本来进一步验证新发现的CF肺部疾病治疗靶标。

囊性纤维化相关的拓展阅读:

doi:10.4049/jimmunol.1103661
PMC:
PMID:

Atypical Activation of the Unfolded Protein Response in Cystic Fibrosis Airway Cells Contributes to p38 MAPK-Mediated Innate Immune Responses

Christoph J. Blohmke*, Matthew L. Mayer, et al.

Inflammatory lung disease is the major cause of morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF); understanding what produces dysregulated innate immune responses in CF cells will be pivotal in guiding the development of novel anti-inflammatory therapies. To elucidate the molecular mechanisms that mediate exaggerated inflammation in CF following TLR signaling, we profiled global gene expression in immortalized human CF and non-CF airway cells at baseline and after microbial stimulation. Using complementary analysis methods, we observed a signature of increased stress levels in CF cells, specifically characterized by endoplasmic reticulum (ER) stress, the unfolded protein response (UPR), and MAPK signaling. Analysis of ER stress responses revealed an atypical induction of the UPR, characterized by the lack of induction of the PERK–eIF2α pathway in three complementary model systems: immortalized CF airway cells, fresh CF blood cells, and CF lung tissue. This atypical pattern of UPR activation was associated with the hyperinflammatory phenotype in CF cells, as deliberate induction of the PERK–eIF2α pathway with salubrinal attenuated the inflammatory response to both flagellin and Pseudomonas aeruginosa. IL-6 production triggered by ER stress and microbial stimulation were both dependent on p38 MAPK activity, suggesting a molecular link between both signaling events. These data indicate that atypical UPR activation fails to resolve the ER stress in CF and sensitizes the innate immune system to respond more vigorously to microbial challenge. Strategies to restore ER homeostasis and normalize the UPR activation profile may represent a novel therapeutic approach to minimize lung-damaging inflammation in CF.

作者:Beyond



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