用对质子泵抑制剂，有效预防抗血小板治疗所致消化道出血

动脉血栓对人体健康的危害如今可谓是家喻户晓，抗血小板治疗已成为防治动脉血栓形成性疾病，降低经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后缺血性事件的风险必不可少的环节。然而抗血小板治疗在保护心脑血管的同时，却“后院起火”——存在药物性上消化道损伤及出血风险。如何预防抗血小板治疗所致的药源性消化道损伤，其经过称得上一波三折。

抗血小板药物“护心”但“损胃”

近三十年来，抗血小板药物广泛应用于心脑血管疾病的防治。但人们很早就发现，抗血小板药物是一把“双刃剑”，它们一方面能“护心”——抑制血小板活化和血栓形成，保护人们心脑血管的健康；另一方面，它们会“损胃”——损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，即引起药源性消化道损伤（图1）。

图1 阿司匹林和氯吡格雷的药源性消化道损伤机制[1] 

即使小剂量阿司匹林也可能增加消化道损伤危险，氯吡格雷可加重消化道损伤，阿司匹林与氯吡格雷联合应用时危险性更高[2]。一项病例对照研究[3]显示，不同抗血小板药物发生上消化道出血的OR值分别为：低剂量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，双嘧达莫1.9，维生素K拮抗剂（VKA）1.8；而阿司匹林与VKA联合时为5.3，阿司匹林与氯吡格雷联合时为7.4，表明联合用药可显著增加消化道出血的危险性。

联合PPI可预防抗血小板治疗的

药源性消化道损伤

根据我国专家共识[2]，为减少抗血小板药物的消化道损伤，在规范、合理使用抗血栓药物、评估和筛查高出血风险患者的同时，应给予必要的胃肠道保护（图2），如筛查并根除Hp，对高危患者同时给予有效抑酸药物，首选质子泵抑制剂（PPI）。

图2  抗血小板治疗药源性消化道损伤的预防 

PPI的疗效优于H2RA，早在十年前就被国内外指南[4-7]推荐作为预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物。近年也仍然是心血管病抗栓治疗，尤其是联合抗栓治疗（DAPT）时推荐的合并用药，以减少胃肠道出血。

一项大规模随机、双盲、安慰剂对照研究（COGENT）[8]纳入3761例低消化道出血风险的急性冠脉综合征（ACS）、冠脉支架置入史患者，随机分为抗血小板联合PPI试验组（n=1876）和抗血小板联合安慰剂对照组（n=1885）。结果显示，接受DAPT的患者预防性应用PPI可以显著降低上消化道出血风险（1.1% vs. 2.9%，P<0.001），且并未增加心血管事件（P=0.98）。

用对PPI，抗血小板治疗才

真正后顾无忧

然而，就在人们以为抗血小板治疗的消化道出血问题已经解决，可以松一口气时，意想不到的情况发生了。2009年发表于JAMA杂志的一项回顾性队列研究[9]发现，急性冠脉综合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血小板的同时服用PPI，因ACS再次入院的危险增加，患者的全因死亡率反而高于仅使用氯吡格雷的患者——氯吡格雷仿佛“失效”了？

药理机制研究揭露了背后的原因：氯吡格雷需在肝内转化为有活性的代谢产物，才能与血小板膜P2Y12受体结合，从而发挥抗血小板活性。其代谢过程中的关键酶为细胞色素P450同工酶CYP2C19（以及CYP3A4也有一定作用）——而CYP2C19也是多数PPI在肝脏的代谢酶。

研究证实，CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂均可影响氯吡格雷的抗血小板作用[2]。并且理论上讲，凡是经过CYP2C19代谢的药物或物质都可能通过竞争抑制效应，对氯吡格雷的代谢产生影响，进而影响氯吡格雷的抗血小板效应。因此，可能是PPI 与氯吡格雷间的药物相互作用妨碍了氯吡格雷发挥治疗效应。

幸好，PPI与氯吡格雷之间的相互作用并非类效应[11]。不同PPI对CYP2C19的竞争性抑制作用是不同的[12]，奥美拉唑、艾司奥美拉唑作用最强，雷贝拉唑作用最弱（图3）。

图3  不同PPI对CYP2C19的竞争性抑制作用

奥美拉唑主要通过CYP2C19代谢，同时又是CYP2C19的强效抑制剂，因此会与氯吡格雷会产生明显的药物相互作用。而雷贝拉唑主要（约85%）通过非酶途径代谢形成硫醚雷贝拉唑[13]，只有少量的CYP2C19和CYP3A4参与代谢，因此，雷贝拉唑作用效果受CYP2C19基因型影响较小。

中国人群携带CYP2C19功能缺失等位基因频率较高（38%），对氯吡格雷抗血小板作用影响更为显著[14]，在选择PPI时更需要加以注意。针对东亚人群的多数研究表明，通过使用对CYP2C19基因型具有较弱亲和力的新型PPI（雷贝拉唑），可以最大程度地避免PPI影响氯吡格雷功效[15]。

近期一项前瞻性、随机、平行组药效学研究（PROTECT研究）也显示，与法莫替丁相比，即使在药物相互作用发生率高的氯吡格雷敏感患者中，雷贝拉唑也不会降低DAPT的疗效[16]，见图4。

图4  雷贝拉唑不影响氯吡格雷敏感人群中双联抗血小板治疗的疗效

因此，多项指南认为，对于消化道出血高危患者仍需联合PPI，但应充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议首选不影响P4502C19活性的PPI，如雷贝拉唑[1,2,11]。

结语

抗血小板治疗（特别是DAPT）对于预防血栓形成，降低PCI后缺血性事件的发生意义重大。通过PPI预防消化道出血，是对抗血小板治疗用药安全的保驾护航。PPI与氯吡格雷之间的相互作用并非类效应，应首选不影响CYP2C19活性的PPI，如雷贝拉唑等。

参考文献

1. 中国医师协会心血管内科医师分会, 等.急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识[J].中华内科杂志,2016,55(10):813-824.

2. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 中华内科杂志,2013,52(3):264-270. 

3. Hallas J, et al. BMJ. 2006 Oct 7;333(7571):726. 

4. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 中华内科杂志, 2009(3).

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6. Marco Valgimigli, ESC committee of practice guideline. European Heart Journal (2018) 39, 213–254

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8. Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1909-17. 

9. Ho PM, et al. JAMA. 2009 Mar 4;301(9):937-44.  

10. Simon T, et al. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):363-75.

11. 冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识.中华心血管病杂志,2020,48(7):552-564.

12. Zvyaga T, et al. Drug Metab Dispos. 2012 Sep;40(9):1698-711. 

13. Zhang HJ, Zhang XH, Liu J, et al. Pharmacol Res. 2020 Feb;152:104606.

14. 樊丹君, 等. 心脑血管病防治, 2018, 018(003):230-231,235.

15. Zou D，et al. J Gastroenterol Hepatol. 2017;32(6):1152-1159.

16. Ahn JH, Park Y, Bae JS, et al. Platelets. 2020;31(3):329-336.